Science Advances：控制生育能力的蛋白质相互作用

　　

研究人员发现了控制雌性小鼠生育能力的蛋白质相互作用

弗朗西斯克里克研究所的研究人员揭示了小鼠出生前和出生后控制卵巢发育的蛋白质。这将有助于更好地理解女性不孕症是如何发展的。

在确定了小鼠胚胎中启动卵巢发育的基因之后，科学家们的目标是了解哪些基因在出生后维持卵巢的功能，包括产生卵子。

先前的实验表明，在雌性(XX)小鼠的不同发育阶段去除Foxl2基因会产生不同的效果，这取决于时间。如果从胚胎中取出，卵巢会变得异常，成年小鼠无法生育。如果从成年小鼠身上取出，它们的卵巢开始变得像睾丸。

在今天发表在《科学进展》杂志上的一项研究中，研究小组发现，虽然FOXL2在胚胎发育过程中确实发挥了作用，但它在出生后的影响最大，因为这种蛋白质调节了更多基因的活性，包括一些对卵巢至关重要的功能，如卵子发育。

FOXL2是一种物理上位于DNA特定区域(“增强子”)顶部的蛋白质，它影响其他(目标)基因是否被读取以及如何被读取。

研究人员使用了一种称为染色质蛋白质组学的技术来“捞出”当FOXL2与DNA结合时与之相互作用的所有其他蛋白质。他们发现，与胚胎发育期间相比，出生后卵巢中蛋白质相互作用的数量急剧增加。

在许多其他蛋白质中，他们发现了一种叫做USP7的蛋白质，当FOXL2与其DNA目标相互作用时，它会与FOXL2结合。直到现在，研究人员还不知道USP7和FOXL2的相互作用，也不知道USP7在卵巢发育中起什么作用。

当研究人员将Usp7基因从雌性小鼠中移除时，他们发现这些小鼠在青春期后无法发育卵巢，因此无法生育。研究小组认为，可能需要USP7来稳定DNA顶部的FOXL2。

FOXL2和USP7在人类中有一些共同的作用。缺乏一个FOXL2基因拷贝的人可以开始产卵，但不能发育完整的卵巢，因此生育能力有问题。USP7突变也可能导致人类不孕，以及神经发育障碍。

基因检测是诊断性发育问题的关键，因此研究人员希望找到不孕不育的主要遗传原因，并考虑基因编辑技术如何帮助未来的治疗。

克里克大学干细胞生物学和发育遗传学实验室的组长Robin Lovell-Badge说:“在我们的研究中，我们已经接近了关于发育的两个主要问题的答案——是什么驱动卵巢发育，以及卵巢的功能是如何维持的。”我们发现FOXL2在整个发育过程中扮演着非常不同的角色，并确定了另一个关键蛋白USP7。

“女性发育背后的遗传因素还没有像男性发育那样得到很好的研究，因为许多女性的发育途径是同时发生的，而不是按照一个容易遵循的顺序发生的。”不孕症在全世界都是一个大问题，所以弄清每个阶段的关键基因和蛋白质是至关重要的。”

克里克大学博士后、该研究的第一作者兼资深作者罗伯塔·米格尔(Roberta Migale)说:“这是我们第一次能够使用这些方法来观察FOXL2(对女性生育能力至关重要的因素)与小鼠卵巢中与DNA结合的其他蛋白质之间的相互作用。”积极结合DNA的因素更有可能对对卵巢发育和功能重要的基因的调节产生影响。我们已经通过这种方法确定了USP7，希望通过我们的方法可以找到更多负责卵巢发育的蛋白质。”

在克里克范围内的努力下，罗宾和罗伯塔与几个专家团队合作，包括遗传修饰服务、生物信息学和生物统计学、蛋白质组学、流式细胞术、实验组织病理学、光学显微镜和生物研究设施。

研究人员将继续研究USP7蛋白在性发育中的作用。