干细胞模型展示早期人类发育的第一眼

这个基于伦理的新平台有望揭示人类胚胎在怀孕最初阶段是如何形成的。

　　

这是生命中最具决定性的时刻之一——胚胎发育的关键一步，当一个模糊的细胞球重新排列成有序的三层结构，为所有的胚胎发育奠定了基础。这个关键的过程被称为原肠胚形成，在人类发育的第三周展开。“原肠胚形成是我们自身个性化的起源，是我们轴心的出现，”洛克菲勒基金会的Ali Brivanlou说。“这是区分我们的头和屁股的第一个时刻。”

观察这一关键事件的分子基础将有助于科学家预防流产和发育障碍。但是，研究人类原肠胚已经被证明在技术上和伦理上都很复杂，因此，目前的方法在扩大我们对早期人类发育的理解方面收效甚微。现在，Brivanlou和他的同事们已经证明了一种被称为囊胚的干细胞模型系统是如何在植入前存在胚胎外细胞类型的情况下，允许研究人类原肠胚形成的细微差别的。他们的研究发表在《Stem Cell Reports》上，描述了这个新平台的科学和临床潜力。

“原肠形成是一个巨大的黑盒子。我们从未见过自己处于那个阶段，”Brivanlou说。“这让我们更接近于理解我们是如何开始的。”

一个更好的囊胚

在植入之前，胚胎是一个由大约250个细胞组成的囊胚球。这种难以捉摸的细胞球很难直接研究，因此科学家们开发了囊胚-基于干细胞的囊胚模型。囊胚可以克隆，实验操作和编程，使科学家能够一次又一次地研究相同的囊胚。

问题是囊胚能否在体外产生原肠胚。与体内的囊胚不同，囊胚在子宫内打滚，直到附着在母体组织上，囊胚擅长于模拟生命产生的细胞球，但目前尚不清楚这种体外模型是否可以模拟人类发育的后期阶段。也就是说，直到Brivanlou开发出一个平台，允许囊胚在体外附着，从而向原肠胚形成发展。

Brivanlou实验室的研究助理、该研究的主要作者Riccardo De Santis说:“我们能够第一次以高分子分辨率看到外壁对称破坏，以BRA表达为标志。这使我们能够开始询问有关生命最初时刻的更详细的问题。”

通过这种前所未有的清晰度，研究小组直接观察到原肠胚形成过程中的两个关键时刻:第一次外胚层对称性破坏事件和原始条纹和中胚层在体外附着时分子标记的出现。

原始条纹是一种结构，标志着原肠胚形成的开始，并为胚胎的三个初级层奠定了基础。其中一层是中胚层，在原肠胚形成过程中形成，并产生肌肉、骨骼和循环系统。研究小组发现，早在附着后7天，他们就已经能够使用分子标记来检测新生的原始条纹和中胚层细胞的最早特征。

为了证实他们的发现，研究小组还将囊胚的结果与体外附着的人类胚胎的数据进行了比较，并证明囊胚在体外表达的基因与体内正常胚胎在该阶段表达的基因相同，这有力地证明了囊胚作为人类胚胎发育模型的能力。进一步强调了实验室体外附着囊胚系统的力量，研究小组随后用它来证明，体内调节原始条纹和中胚层生长的途径也可以调节体外囊胚的对称性断裂——所有这些都只是干细胞衍生的囊胚模型。

在此过程中，研究小组还证明了体外原肠胚形成可以在第12天开始，比以前认为的要早。“这将改变教科书，”Brivanlou说。“我们为重新定义体外附着的原肠胚形成的分子特征和时间做出了贡献。”

治疗的可能性

结果表明，当囊胚与Brivanlou实验室独特的附着平台相结合时，现在能够传达长期以来无法获得的早期人类发育的见解。在未来，基于囊胚的研究将在诊断和治疗发育障碍方面取得进展，或者为原肠胚期早期流产的潜在原因提供见解。

De Santis解释说:“许多夫妇不能生孩子，因为胚胎不能正常附着，许多流产发生在怀孕的头几周。我们现在有了一个模型系统，可以帮助我们了解决定怀孕是否成功的分子机制。”在不久的将来，De Santis希望将这种方法与机器学习相结合，通过观察用特定基因组成构建的囊胚模型在体外的表现，来帮助预测怀孕结果和发育障碍的轨迹。

“更好地了解原肠胚形成——以及用可靠的模型系统研究它的能力——会影响从胎儿的存活到自闭症到神经变性的一切。”

The emergence of human gastrulation upon in vitro attachment