Cell子刊开辟衰老研究新方向：“垃圾蛋白”的积累被认为是衰老的关键原因

CNIO的研究人员提供了一种新的假设来理解肌萎缩侧索硬化症(ALS)的起源。它可能是由一种类似的问题引发的，这种问题发生在一组被称为核糖体病的罕见疾病中。在ALS患者中，运动神经元会积累过量的无功能核糖体蛋白，最终使细胞的清除系统崩溃并引起毒性。这项研究也为衰老研究开辟了一条新的前沿。作者提供了实验证据，正式证明了一种被称为“核仁压力”的压力会导致哺乳动物衰老。

　　

• CNIO的研究人员为了解肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）的起源提出了一个新的假设。诱发肌萎缩性脊髓侧索硬化症的原因与一组名为核糖体病的罕见疾病中出现的问题相似。

• 在ALS患者中，运动神经元会积累过量的无功能核糖体蛋白，最终使细胞的清除系统崩溃并引起毒性。

• 这项研究也为衰老研究开辟了一条新的前沿。作者提供了实验证据，正式证明了一种被称为“核仁应激（ nucleolar stress ）”的压力会导致哺乳动物衰老。

肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种退行性疾病。负责运动的神经元开始死亡，肌肉控制逐渐丧失，导致致命的后果。ALS的病因目前尚不清楚，也没有有效的治疗方法。

在《分子细胞》杂志上发表的一篇论文中，由西班牙国家癌症研究中心(CNIO)基因组不稳定性小组负责人Óscar Fernández-Capetillo领导的研究小组首次提出了证据，证明遗传性ALS(家族性ALS)的一个可能原因是运动神经元中“垃圾蛋白”的积累，这些蛋白没有功能，错误地积累并阻止细胞正常运作。

具体来说，这些积累的无功能蛋白质是核糖体蛋白质，通常形成核糖体，负责蛋白质生产的分子工厂。

因此，这项研究为理解ALS的起源提供了一种新的假设，表明它与另一组称为核糖体病的罕见疾病有相似的起源，也与过量的无功能核糖体蛋白有关(在ALS的情况下，这个问题仅限于运动神经元)。

这项新研究还开辟了另一个领域——衰老研究的新前沿。作者提出了一个在衰老过程中一直被忽视的新的致病因素：核仁应激，一种被称为核仁的细胞器对细胞中的各种损伤作出反应的机制。

“在我们的工作中，我们报告了一个新的模型，解释了核核压力如何在动物细胞中诱导毒性，我们提供了直接证据，证明它加速了哺乳动物的衰老，”该研究的相应合著者Vanesa Lafarga说。

阻断RNA的“焦油”

大多数遗传性肌萎缩侧索硬化症患者都有一种叫做C9ORF72的基因突变。这种突变导致产生富含氨基酸精氨酸的有毒蛋白质或多肽。在之前的一项工作中，Fernandez Capetillo的团队迈出了了解这些肽为何有毒的第一步。原因是这些毒素“像焦油一样”粘在DNA和RNA上，影响细胞中使用这些核酸的几乎所有反应。

这项由Oleksandra Sirozh作为第一作者发表在《分子细胞》(Molecular Cell)杂志上的研究表明，这种毒素对新核糖体(细胞内由RNA和蛋白质组成的生产工厂)的制造有特别严重的影响。

ALS是一种核糖体病

因此，由于它们无法完成组装，“细胞积累了过量的孤儿核糖体蛋白，无法形成核糖体，”Fernández Capetillo解释说。“这些蛋白质最终会破坏细胞清除系统，最终导致运动神经元死亡。”

对于作者来说，这项工作首次表明ALS的病因与另一种称为核糖体病的疾病之间存在相似性，核糖体病也与人体所有细胞中功能失调核糖体蛋白的普遍积累有关。

潜在的治疗途径

基于这一发现，CNIO小组探索了一个解决方案。“由于问题是过量的核糖体垃圾，我们探索了使细胞产生更少核糖体的策略，”Fernández-Capetillo解释说。为了实现这一目标，他们使用遗传和药理学方法关闭了体外组织中产生核糖体的两种机制，并发现通过产生更少的“垃圾”，毒性实际上降低了。

然而，Fernández-Capetillo表示，这些结果应该谨慎解读:“我们正处于第一步，看看我们是否可以从治疗的角度来看待这些发现”。目前，这些实验只是表明，“在寻找治疗ALS的方法中，可能存在尚未被探索的途径。我们必须找到减少核糖体产生的方法，这样废物就会减少，同时仍然保持足够的数量来保证细胞的正常功能。”

衰老的新原因:核仁应激

核仁是合成核糖体的细胞成分。近几十年来，人们观察到它的功能之一是检测细胞中的应激情况，如DNA损伤或营养缺乏。核仁应激最终可以改变蛋白质的产生，其触发因素是一个非常活跃的研究领域的对象。

在发表在《分子细胞》杂志上的这项研究中，作者让动物在全身表达ALS患者体内发现的毒素，这种毒素会引起严重的核核压力。但研究人员也意外地观察到，这些动物衰老得非常快。

垃圾蛋白加速衰老

根据他们之前的研究，他们发现这种衰老也是由于非功能性核糖体蛋白的积累:当给动物服用一种降低核糖体产生速度的药物时，它们的预期寿命增加了一倍。

曾有人猜测核仁应激与衰老之间的关系，但无法证明两者之间存在因果关系。Fernández Capetillo说，这项工作“是第一个证明核仁压力加速衰老的实验证据”。