Cell：运动障碍ALS和认知障碍FTLD之间存在显著的分子重叠

《Cell》杂志上的一项新研究表明，这两种疾病在细胞和分子水平上存在显著的重叠，揭示了有望应用于疾病治疗的潜在靶点。

　　

从表面上看，运动方面的障碍-肌萎缩性侧索硬化症（ALS）和认知方面的障碍-额颞叶变性（FTLD）的表现形式截然不同，后者的临床表现为额颞叶痴呆（FTD）。此外，它们影响的大脑区域也不同。

然而，医生和科学家却发现了一些相似之处，《Cell》杂志上发表的一项新研究表明，这两种疾病在细胞和分子水平上存在显著的重叠，揭示了有望应用于疾病治疗的潜在靶点。

麻省理工学院（MIT）和梅奥诊所（Mayo Clinic）的科学家们领导了这项新研究。他们追踪了73名个体死后大脑样本中62万个细胞的RNA表达模式，这些细胞覆盖了运动皮层和前额叶皮层的44种不同细胞类型。

共同通讯作者、麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室教授Manolis Kellis称：“我们重点研究了两个大脑区域，我们预计两种疾病会对这两个区域产生不同的影响。事实证明，在分子和细胞水平上，两种疾病的变化几乎是相同的，并且影响了两个区域内几乎相同的细胞亚群。”

这项研究最突出的成果之一是，在这两种疾病中，最脆弱的神经元所表达的基因以及这些基因在疾病中的表达变化几乎是相同的。

另一名通讯作者、麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所副教授Myriam Heiman表示：“这些相似之处非常惊人，表明ALS的治疗方法适用于FTLD，反之亦然。我们的研究有望指导人们开发出对这两种疾病都有效的治疗方案。”

这项研究的另一个重要发现是，尽管之前认为遗传性和散发性疾病的病因不同，但大脑供者表现出类似的基因表达变化。这表明，下游的类似分子过程出了问题。

“几乎无法区分”

研究人员发现，在观察受影响最严重的细胞时，这种重叠尤其明显。ALS会导致进行性瘫痪并最终死亡，影响最大的细胞是运动皮层第5层的上运动神经元（UMN）。在行为变异型额颞叶痴呆（bvFTD）中，最脆弱的神经元是纺锤形神经元，也就是位于大脑额叶区第5层的von Economo细胞。

新研究表明，尽管这些细胞在显微镜下看起来不同，在大脑回路中形成的连接也不同，但它们在健康和病变情况下的基因表达却惊人地相似。

第一作者、麻省理工学院的研究生Sebastian Pineda表示：“UMN和纺锤形神经元看起来一点也不像，而且生活在大脑的不同区域。不过令人惊讶的是，它们在分子水平上几乎无法区分，对疾病的反应也非常相似。”

研究人员发现，这两种疾病涉及到的多个基因都与初级纤毛有关，初级纤毛是细胞表面的微小天线状结构，可以感知细胞周围环境的化学变化。纤毛是引导轴突生长所必需的。他们发现，对这一过程依赖性较强的细胞在每种疾病中都更加脆弱。

分析还发现，另一种高度表达SCN4B基因的神经元也具有许多相同的特征，并表现出类似的破坏，但它以往与这两种疾病都没有关联。“也许是这种了解不多的细胞群的变化导致了各种疾病现象的产生，” Heiman谈道。

除了神经元之外，研究人员还描述了其他脑细胞类型的基因表达差异。值得注意的是，他们在大脑循环系统中发现了一些问题迹象。血脑屏障（BBB）在这两种疾病中都受到了损害，众所周知血脑屏障是一种过滤系统，严格控制哪些分子可以通过血管进入或离开大脑。

基于以往的研究，他们发现，在神经变性过程中，维持血管完整性所需的蛋白质减少或错位。他们还发现了HLA-E的减少，这种分子被认为可以抑制免疫系统对血脑屏障的降解。

考虑到ALS和FTLD在分子和机制上的许多相似之处，Heiman和Kellis说，他们很好奇为什么有些患者表现为ALS，有些患者表现为FTLD，而另一些患者则表现为ALS和FTLD。

“我们的单细胞分析揭示了ALS、FTLD、亨廷顿病、阿尔茨海默病、血管性痴呆、路易体痴呆及其他几种罕见的神经退行性疾病之间有许多共同的生物学通路，” Kellis谈道。“这些共同的特征可以为精准而个性化的疗法开发提供新的模块化方法，从而带来目前急需的新见解。”