Nature：在14000个基因中发现了600多种新的效应蛋白

多伦多大学和西奈健康中心的研究人员创建了一个新的平台来识别可以被用来控制其他蛋白质稳定性的蛋白质——这是一种新的但在很大程度上尚未实现的治疗疾病的方法。

　　

多伦多大学和西奈健康中心的研究人员创建了一个新的平台，用于识别可以被用来控制其他蛋白质稳定性的蛋白质，这是一种新的但在很大程度上尚未实现的治疗疾病的方法。

靶向蛋白降解和稳定是很有前途的治疗方式，因为它们的效力、多功能性和扩大可药物靶标空间的潜力。然而，人类蛋白质组中数百种E3连接酶和去泛素酶中只有少数被用于此目的，这极大地限制了该方法的潜力。此外，可能还有其他蛋白质类别可以用于蛋白质稳定或降解，但目前还没有方法可以以可扩展和公正的方式识别此类效应蛋白。

研究人员开发了一种方法来寻找整个人类蛋白质组中的“效应”蛋白，这种蛋白可以通过诱导接近来影响其他蛋白质的稳定性。这项研究标志着研究人员首次在这种规模上寻找效应蛋白，并确定了许多可用于治疗的新效应蛋白。

“我们在14000个基因中发现了600多种新的效应蛋白，超过200种新的效应物可以有效地降解它们的目标蛋白质，而大约400种效应物能够稳定，从而增加人工目标蛋白质的丰度。”该研究的第一作者、多伦多大学唐纳利细胞和生物分子研究中心的访问科学家Juline Poirson说。

这项研究发表在《自然》杂志上。

该研究的首席研究员Mikko Taipale教授说:“通过诱导接近来靶向蛋白质是一个新的、有前途的生物医学研究领域。”“我们不仅发现了新的效应物，值得进一步研究药物发现，我们还开发了一个合成平台，可用于进行公正的，蛋白质组范围内的诱导接近筛选，以继续扩大效应蛋白库。”

目前用于靶向蛋白降解和稳定的效应物分别是E3泛素连接酶(E3)和去泛素酶(DUBs)。E3是一种将泛素分子转移到目标蛋白上的酶，它基本上标记了蛋白质，供蛋白质体消化。另一方面，DUB酶从蛋白质上去除泛素标签，从而防止蛋白质被蛋白质体识别和降解。

研究结果表明，E3s在降解与之接触的靶蛋白的程度上有很大的不同。研究小组甚至发现了四种他们称之为“愤怒的E3s”的基因，这种基因会持续地降解目标，而不管其他因素，比如目标在细胞中的位置。

该研究为靶向蛋白质降解和稳定提供了稳定性效应的功能目录，并强调了诱导接近筛选在发现新的接近依赖蛋白调节剂方面的潜力。

一个特别令人惊讶的发现是，一些对目标蛋白降解最强的效应器是E2结合酶，而不是E3。它们与E3s的不同之处在于，它们参与蛋白质降解的早期步骤，而不直接参与目标蛋白质。由于E2s不被认为是容易药物化的，它们直到最近才被用于靶向蛋白质降解。然而，它们代表着比目前使用的效应剂更强的未开发潜力。

该研究表明，探索整个蛋白质组诱导接近为治疗干预提供了巨大的机会。KLHL40是已知的效应物之一，可能被劫持用于靶向蛋白稳定以治疗骨骼肌疾病。研究小组还发现，FBXL12和FBXL15效应物的靶向蛋白降解在治疗慢性髓性白血病方面可能特别有用。

靶向蛋白降解和稳定是一种创新的药物发现方法，迄今为止一直受到“蛋白对问题”的困扰，即无法准确预测靶蛋白的最佳效应。将目标蛋白与正确的效应物匹配对于成功、安全地促进组织中的降解和稳定过程至关重要。

Poirson说:“我们团队开发的合成筛选平台通过快速、大规模地测试效应蛋白和靶蛋白的相互作用，解决了蛋白质匹配问题。我们相信，无偏诱导接近方法可以用于几乎任何目标的效应。”