科学家发现控制侵袭性白血病身份的核心调控回路

St. Jude儿童研究医院和Dana-Farber癌症研究所的科学家们发现了一小组维持间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)特性的蛋白质，代表了潜在的未来治疗靶点。

　　

圣裘德儿童研究医院和丹娜-法伯癌症研究所的科学家合作发现了四种控制间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)身份的蛋白质，这是一种侵袭性癌症。这些蛋白质组成了一个核心调控回路(CRC)，其中令人惊讶地包含了一个失调的信号蛋白。建立这种淋巴瘤的结直肠癌使研究人员深入了解可能成为未来治疗靶点的潜在脆弱性。研究结果发表在今天的《细胞报告医学》上。

“长期以来，人们都知道信号通路中的突变会驱动致癌转化和肿瘤进展，”资深通讯作者Mark Zimmerman博士说，他目前在Foghorn Therapeutics公司工作，曾在丹娜-法伯癌症研究所和波士顿儿童医院工作。“我们的新结果表明，在这种侵袭性t细胞淋巴瘤中，异常信号通路激活和基因表达失调之间存在机制联系，而基因表达失调是这些肿瘤细胞的标志。”

ALCL患者肿瘤和模型显示一种称为信号换能器和转录激活因子3 (STAT3)的蛋白质明显失调。STAT3是一种整合其他蛋白质信息的信号蛋白，作为转录因子(一种参与调节遗传信息从DNA复制到信使RNA的蛋白质)。

“我们已经发现信号蛋白STAT3的失调是如何加强ALCL癌症身份的核心，”圣犹达计算生物学系的共同通讯作者Brian J. Abraham博士说。“一个健康的细胞有一个由几个占主导地位的监管者组成的‘董事会’，STAT3从部门主管‘晋升’为拥有所有权利和权力的正式董事会成员。”

在它控制的基因中，STAT3增加MYC蛋白的表达，众所周知，MYC蛋白与癌症有关。几乎所有经过测试的ALCL细胞系都显示STAT3或向STAT3发出信号的蛋白质发生突变，导致STAT3始终处于“开启”状态，并指导基因表达，通过其靶标促进细胞的永久生长。

这一发现对治疗具有启示意义，因为针对STAT3蛋白家族和其他通过STAT3发出信号的蛋白的药物已经存在。

发现所有ALCL亚型的核心调控回路

Dana-Farber癌症研究所和波士顿儿童医院的第一作者Nicole Prutsch博士说:“调节致癌基因表达程序的转录因子和蛋白质正在成为癌症治疗的一些最直接和最有效的目标。”“STAT3已经是ALCL中公认的转录激活因子，但我们的研究已经确定了STAT3劫持的核心转录调控回路，以驱动ALCL细胞生长所必需的基因。”

STAT3劫持了构成CRC的三个转录因子:BATF3、IRF4和IKZF1。所有这些基因都在ALCL细胞中高水平表达，尽管它们没有任何致癌突变。在DepMap联盟基因敲除研究中，它们也被确定为潜在的脆弱性。当科学家们降低这些蛋白质中的任何一种的表达时，就会显著减少癌细胞的生长，从而证明了CRC的中心地位。

亚伯拉罕说:“据我们所知，这是第一个为ALCL确定的核心调控电路。”在已知的两种主要分子ALCL亚型中，间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的生存率为80%，而ALK阴性的生存率为48%。与这些差异相反，研究人员发现这两种类型都依赖于相同的CRC。

Prutsch说:“ALCL代表了具有不同临床行为的不同组的t细胞淋巴瘤。”“虽然ALK阳性病例对ALK抑制剂反应良好，但ALK阴性ALCL具有高度侵袭性，并且具有有限的靶向治疗选择，因此迫切需要新的治疗策略。”

为了了解亚型之间的差异并发现潜在的弱点，研究人员绘制了DNA和蛋白质的特殊复合物，称为超级增强子。已知这些转录调节元件簇密切影响基因表达。在癌症中，超级增强剂可以在维持癌症作为恶性肿瘤的身份方面发挥作用。

科学家们发现，不同ALCL的超级增强子聚集在ALCL肿瘤和模型中突出相同的CRC。

亚伯拉罕说:“在历史上被视为不同疾病的疾病中，核心调控回路似乎是共同的。”“无论ALCL细胞是alk阳性还是alk阴性，它都依赖于该回路提供的表达和正反馈来保持ALCL。”

潜在的漏洞突出了治疗机会

了解结直肠癌在这种癌症中的核心作用对治疗具有重要意义。针对STAT蛋白家族和其他通过STAT3发出信号的蛋白的药物已经存在，但它们的成功有限，特别是在alk阴性疾病中。了解结直肠癌及其与STAT3的相互作用可能有助于开发新的治疗方法和联合策略。

“我们的研究结果揭示了核心调控回路成员和STAT3之间的重要关系，”Prutsch说，“这强调了利用这些联系的治疗潜力，并为开发alk阴性ALCL的新疗法提供了有吸引力的选择。”

研究中使用的相同方法也可能为理解和寻找没有明确驱动突变的其他恶性肿瘤的脆弱性提供途径。

齐默尔曼说:“我们的发现表明，利用信号传导和转录依赖之间的相互联系，是一种合理的方法，可以在广泛的癌症中开发新的治疗策略。”