血液中附着在小颗粒上的DNA可能是许多自身免疫性疾病的罪魁祸首

杜克大学的研究人员现在已经开发出一种系统地测试血液中附着在颗粒上的DNA如何与免疫系统相互作用的方法，为狼疮等自身免疫性疾病的病因提供了基本的见解。

　　

自身免疫性疾病是神秘的。直到20世纪50年代，科学家们才意识到免疫系统会损害自身的器官。即使在今天，大多数自身免疫性疾病的根本原因和内部运作仍然知之甚少，限制了许多这些疾病的治疗选择。

然而，在过去的几年里，研究发现了自身免疫性疾病可能产生的线索。这项研究表明，血液中附着在小颗粒上的DNA可能是许多自身免疫性疾病的罪魁祸首，尤其是系统性红斑狼疮(简称狼疮)，这种疾病主要影响年轻女性，并可能导致肾脏损伤。

然而，由于血液中颗粒和DNA的大小变化很大，测试这些DNA-颗粒组合在多大程度上和在什么情况下在疾病中发挥作用是极其困难的。

杜克大学的研究人员现在已经开发出一种系统地测试这些DNA结合颗粒如何与免疫系统相互作用的方法。通过使用特定大小的微小颗粒，连接特定长度的DNA链，并将产生的复合物暴露在实验室培养皿中的免疫细胞中，研究人员表明，对这些疾病有更好的基本理解是可能的。

研究结果于3月5日在线发表在《美国国家科学院院刊》上。

Yoh家族机械工程和材料科学教授Christine Payne说:“我们的方法确定了导致对这些杂交颗粒产生有害反应的细胞途径，并表明结合在纳米颗粒表面的DNA不会被酶降解。”“我们认为这些是非常重要的结果，将为我们的新系统的未来研究奠定基础。”

虽然DNA通常被锁在细胞核内，但当细胞死亡或被病毒和细菌攻击时，它通常会进入血液。虽然大多数所谓的“无细胞DNA”在被身体分解之前只能持续几分钟，但在某些人和情况下，它可以持续更长时间。在最近的研究中，高水平的无细胞DNA与狼疮症状的严重程度密切相关，许多医生现在正在测试用它来监测疾病活动的方法。

无细胞DNA可以通过与其他分子形成复合物或将自身附着在自然产生的颗粒上来逃避清除。根据DNA的来源，它的长度可以从几百个碱基对到几千个碱基对不等。它可以附着的颗粒直径在100到1000纳米之间。

杜克大学医学院医学和综合免疫生物学教授David Pisetsky博士说:“对血液中发现的颗粒进行实验是很困难的，因为它们有很多不同的大小和组合。”“以前的工作主要集中在使用纳米颗粒进行治疗，而现在我们正在探索使用分词来理解疾病机制，这可以为重要的医学问题提供非常有用的信息。”

研究人员在自然发生的尺寸谱的两端制造严格控制的合成颗粒。然后，他们将大肠杆菌的DNA链连接到大小不一的颗粒上，这些DNA链要么长几百个碱基对，要么长10000个碱基对。有了大量合成的dna颗粒复合物，他们将各种组合与人类巨噬细胞混合在一起。巨噬细胞是一种包围并杀死微生物、清除死细胞并刺激其他免疫细胞活动的白细胞。

Payne实验室的三年级本科生Diego Montoya是这篇论文的合著者，他说:“我在一年多前加入了实验室，一直致力于表征纳米粒子冠状体，以了解它们的大小、DNA的数量以及DNA是如何降解的。”“与大家一起进行这项研究非常有趣，也是一种荣幸。”

该研究小组的第一个重要发现是，附着在纳米颗粒上的DNA不受降解酶的影响，而更大的纳米颗粒提供了更多的保护。

佩恩实验室的博士生费萨尔·阿尼斯(Faisal Anees)说:“我们认为，由于DNA与纳米颗粒表面形成的形状，酶可能无法接近DNA并破坏它。”“但可能还有其他影响，所以我们现在正试图更明确地回答这个问题。”

结果表明，巨噬细胞对所有类型的dna颗粒复合物作出反应，产生炎症信号，其他细胞跟随，这是许多自身免疫性疾病的标志。他们还证明了这种反应是通过一种叫做cGAS-STING的特定信号通路产生的。

研究人员强调，综合结果还不能为狼疮或其他自身免疫性疾病的病因提供确凿的证据，这些疾病可能是多种多样和微妙的。

Payne说:“免疫系统攻击自身的所有方式都非常复杂，难以理解，也难以治疗。”“这种方法为研究人员提供了一种深入研究和精确定位因素的方法，这些因素是纯生物系统无法做到的。”

“我们现在有了一个定义良好的模型系统，使我们能够提出因果关系与相关性的问题，”研究自身免疫性疾病近半个世纪的Pisetsky补充说。“这也为我们探索潜在疗法提供了一种新方法。”