北大第一医院Nature Reviews Urology发文报道泌尿系肿瘤中的m6A修饰

　　

近日，北京大学第一医院泌尿外科张骞教授团队在Nature子刊Nature Reviews Urology（IF=15.3）发表了题为“RNAN⁶-methyladenosine modifications in urological cancers: from mechanism to application”的文章，阐述了m⁶A修饰在肾癌、膀胱癌和前列腺癌发生发展中的作用机制，并讨论了m⁶A相关的生物标记以及靶向m⁶A调控因子的治疗策略在泌尿系肿瘤当中的临床应用前景。张骞为唯一通讯作者，北京大学第一医院为第一作者和通讯作者单位。

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RNA甲基化修饰是数百种RNA修饰中最普遍和富集的修饰。N⁶-腺苷酸甲基化（N⁶-methyladenosine，m⁶A）是其中丰度最高的动态修饰，参与包括mRNA、miRNA、lncRNA和circRNA等多种RNA代谢、剪接、翻译、出核和运输等细胞生物学过程，几乎影响了生命体的正常发育和疾病发生，包括肿瘤形成。m⁶A修饰是指RNA分子中腺嘌呤的第6个N原子发生甲基化（图1）。m⁶A修饰是由甲基转移酶“writers”和去甲基化酶“erasers”调节，所修饰RNA的命运取决于识别和结合它们的不同“readers”的功能。多种m⁶A调控因子主要包括甲基转移酶“writers”：METTL3-METTL14-WTAP复合物、VIRMA、RBM15、ZCH13，去甲基化酶“erasers”：FTO、ALKBH3和ALKBH5，RNA结合蛋白“readers”：YTHDFs 1-3、YTHDCs1-2, IGF2BPs1-3。这些调控因子影响RNA代谢、剪接、翻译、出核和运输，能够调控基因表达，因此影响机体生理和病理过程，如细胞增殖、分化和凋亡等。由于m⁶A修饰在调节癌症进展中的重要作用，近年来对其的研究有所增加。

图1. RNA m⁶A修饰的调控机制

m⁶A调控因子表达异常与肾癌恶性表型，如增殖、侵袭、免疫逃避和转移等有关。其主要影响肾癌自噬、线粒体代谢、肿瘤微环境、抑癌基因表达等相关生物学过程。包括METTL3、FTO和METTL14在内的多个m⁶A调控因子可调控下游促癌基因及信号通路促进膀胱癌的进展。此外，METTL3、FTO等m⁶A调控因子异常表达能够调控非编码RNA、抑癌因子和肿瘤相关信号通路，影响前列腺癌糖酵解和癌干细胞重塑，从而促进其生长和转移。

在泌尿系肿瘤患者中，多个异常表达的m⁶A调控因子与重要的临床病理特征密切相关，因而有望成为评估其诊断、预后及治疗应答的生物标志物（图2）。例如，根据m⁶A调控因子及m⁶A相关的lncRNA表达水平对不同泌尿系肿瘤患者进行危险分层分析，通过比较高、低危人群的生存时间和抗癌药物疗效，有助于筛选药物应答最佳的人群。此外，血清和尿液样本中m⁶A调控因子水平的变化可能有助于泌尿系肿瘤的早期诊断或筛查。靶向m⁶A调控因子的治疗策略在泌尿系肿瘤具有广泛前景，m⁶A修饰也能够调节免疫检查点分子的表达和免疫细胞浸润，影响肿瘤微环境和免疫治疗效果。因此，联合m⁶A靶向治疗与免疫治疗或许能够提升抗癌疗效。

图2. m⁶A在泌尿系肿瘤中的临床应用前景

作者呼吁通过基因组学、表观转录组学和临床肿瘤学等多学科联合，阐明m⁶A修饰在泌尿系肿瘤作用机制和潜在应用，为泌尿系肿瘤者带来更多可能的获益。

作者简介：

张骞，主任医师，教授，博士生导师，北京大学泌尿外科研究所副所长、北京大学医学部医院管理处处长、北京大学滨海医院院长。担任中国医院协会大学附属医院分会秘书长、中国医师协会泌尿外科分会任青年委员会副主任委员、中国泌尿男科医学技术与装备创新联盟任秘书长、中华医学会泌尿外科分会微创学组任委员。