丙酸补充剂作为帕金森病的潜在治疗方法

香港大学生物科学学院Chaogu Zheng 教授领导的研究小组最近发现，丙酸是一种短链脂肪酸(SCFA)，能强烈抑制神经退行性变。

　　

香港大学生物科学学院Chaogu Zheng教授领导的研究小组最近发现，丙酸是一种短链脂肪酸(SCFA)，通过调节肠和脑之间的器官间信号传导，强烈抑制帕金森病(PD)动物模型的神经退行性变。

无论是抑制丙酸分解，还是通过饮食补充丙酸，都可以逆转PD相关的转录畸变，增强肠道内的能量产生，从而促进神经元健康，而不需要分散蛋白质聚集体。

这种通过增加丙酸水平对神经退行性疾病的代谢性拯救为神经退行性疾病的治疗提供了重要的新见解。这些研究结果最近发表在《Cell Reports》上。

通过靶向大脑中的蛋白质聚集体治疗神经退行性疾病(如帕金森病(PD)和阿尔茨海默病(AD))的传统方法非常有限，而新出现的证据表明，来自肠道细菌的代谢物在调节神经退行性疾病中起着关键作用。

PD通常以多巴胺能神经元中α -突触核蛋白(α-syn)蛋白的异常积累和聚集为特征，导致蛋白质毒性应激和神经元死亡。先前对小鼠PD模型的研究发现，肠道微生物群有助于α-syn病理特征的运动缺陷和神经炎症，但哪些微生物因素调节宿主神经退行性变在很大程度上尚不清楚。

近年来备受关注的一类细菌代谢物是厌氧菌通过膳食纤维发酵产生的SCFAs(即乙酸、丙酸和丁酸)。然而，SCFAs对神经退行性变的影响是有争议的。

一些研究表明，SCFAs加剧神经退行性变并升高炎症，而其他研究发现SCFAs保护神经元免受退行性变。此外，SCFAs对神经元的作用机制仍需进一步了解。

利用秀丽隐杆线虫PD模型，Zheng教授的团队先前进行了全基因组筛选，并在大肠杆菌中鉴定了38个促神经退行性基因。这些细菌基因中的一些对于维生素B12的生物合成是必需的，维生素B12会诱导宿主体内丙酸的分解。因此，研究小组假设增加丙酸水平可能抑制神经退行性变。

在这项研究中，Zheng教授的研究小组发现，PD动物的丙酸水平低于正常动物，通过去除饮食中的维生素B12(会导致丙酸分解)或直接补充丙酸来增加丙酸水平，可以挽救α-syn诱导的神经元死亡和运动缺陷。

令人惊讶的是，丙酸盐的神经保护作用是通过神经元和肠道之间的器官间信号传导介导的。神经元中的α-syn聚集触发了肠内线粒体未折叠蛋白反应(mitoUPR)，导致丙酸产生减少。

低丙酸丰度反过来导致参与脂肪酸和氨基酸代谢的大量丙酸应答基因下调，最终导致肠道能量产生缺陷，通过涉及乳酸和神经肽的肠脑通讯进一步加剧神经退行性变。

通过基因增强肠道丙酸的产生或恢复肠道中丙酸下游关键代谢调节因子的表达，可以显著挽救神经变性，这表明肠道的代谢状态可以调节α -突触诱导的神经变性。

重要的是，丙酸补充抑制神经变性而不减少α-syn聚集，证明了蛋白质聚集下游神经元蛋白质毒性的代谢拯救。这项新的研究强调了小分子代谢物在神经退行性疾病中参与肠-脑相互作用。

“这项研究很有趣，因为它将PD动物模型的实验结果与临床观察联系起来。与PD动物一样，PD患者的SCFAs水平也比健康个体低，这是由于产生SCFAs的共生细菌的丰度减少，”该研究项目的负责人Chaogu Zheng教授说。“因此，PD患者体内低含量的SCFAs可能确实有助于疾病的进展和严重程度，通过饮食补充丙酸可能有助于治疗疾病并改善症状。”

由于短链脂肪酸是通过肠道内膳食纤维的厌氧发酵产生的，Zheng教授建议，添加更多富含纤维的食物(如种子、坚果、水果和蔬菜)也可以增加肠道细菌产生短链脂肪酸，这可能对大脑健康有有益的影响。

由香港大学提供