一种驱动癌症突变的关键酶的作用

加州大学欧文分校(University of California, Irvine)领导的一个研究小组发现，APOBEC3A和APOBEC3B酶通过修饰肿瘤基因组中的DNA，在驱动癌症突变中发挥了关键作用，这为潜在的新…

　　

加州大学欧文分校(University of California, Irvine)领导的一个研究小组发现，APOBEC3A和APOBEC3B酶通过修饰肿瘤基因组中的DNA，在驱动癌症突变中发挥关键作用，为干预策略提供了潜在的新靶点。

该研究发表在《Nature Communications》杂志的网络版上，描述了研究人员如何确定APOBEC3A和APOBEC3B检测特定DNA结构的过程，从而导致肿瘤基因组中不同位置的突变。

这篇文章主要探讨了抗病毒DNA胞嘧啶脱氨酶APOBEC3A和APOBEC3B在癌症中的突变作用。两者通过催化胞嘧啶到尿嘧啶的脱氨反应成为癌症突变的主要来源。文章特别指出，APOBEC3A优先作用于单链DNA，尤其是那些形成茎环二级结构的DNA区域。而APOBEC3B也有选择性地针对DNA茎环结构，但其作用机制与APOBEC3A有所不同。

UCI生物化学助理教授、通讯作者Rémi Buisson说:“了解癌细胞如何积累突变，从而导致疾病进展、耐药性和转移的热点，这是至关重要的。APOBEC3A和APOBEC3B都在许多种肿瘤中产生突变，但直到现在我们还不知道如何识别它们各自引起的特定类型。这一发现将使我们能够开发出新的疗法，通过直接针对每种酶来抑制突变的形成。”

在这项研究中，UCI医学院Buisson实验室的研究生Ambrocio Sanchez和博士后Pedro Ortega开发了一种基于体外测序（Oligo-seq）的新方法以识别促进APOBEC3A和APOBEC3B活性的特定序列上下文。他们发现，APOBEC3A和APOBEC3B的脱氨酶活性受到目标胞嘧啶周围特定序列的强烈调控，并确定了APOBEC3B和APOBEC3A底物选择性的结构特征。APOBEC3B在肿瘤基因组中的发夹形成序列中诱导的突变与APOBEC3A在DNA茎环序列中诱导的突变有所不同。

该研究证明了APOBEC3A和APOBEC3B由于其独特的底物选择性，可以在癌症基因组中产生不同的突变景观。结果表明，这两种酶不能识别癌细胞基因组中相同的DNA序列和结构。基于这一观察，一种利用这些独特的目标偏好的创新方法被用于对由每种酶引起的累积突变的癌症患者进行分类。

“下一步是研究这些酶引起的突变是否会导致各种类型的治疗耐药性。鉴定抑制APOBEC3A和APOBEC3B的分子以防止突变的形成也至关重要。在未来，我们的发现有助于在治疗前评估患者的风险，并使用适当的药物治疗抑制肿瘤的发展，”Buisson说。

其他团队成员包括来自加州大学洛杉矶分校、哈佛医学院、南加州大学、德克萨斯大学圣安东尼奥分校和明尼苏达大学的本科生、研究生和博士后。

加州大学欧文分校提供