Cell子刊：抗凋亡MCL-1在线粒体代谢中的作用

圣裘德儿童研究医院的科学家们发现了细胞存活蛋白MCL-1的代谢作用，这可能解释了之前临床试验的挫折。

　　

细胞的生与死是由一些过程控制的，如果这些过程被破坏，就会导致癌症。细胞凋亡是细胞程序性死亡的过程，受b细胞淋巴瘤-2 (BCL-2)蛋白家族的严格调控。这包括骨髓细胞白血病-1 (MCL-1)，一种帮助细胞存活的抗凋亡蛋白。然而，来自St. Jude儿童研究医院的研究人员发现了MCL-1的另一个关键作用:调节线粒体中长链脂肪酸氧化的过程。这些发现发表在今天的《分子细胞》杂志上，指出了一种众所周知的促生存蛋白的次要作用，同时为混淆的临床试验结果提供了见解。 

蛋白质通常被想象成工具箱中的工具，每种工具都有特定的功能。但就像现代多功能工具提供了一系列的用途——根据需要切割、打磨、研磨和刮擦——蛋白质通常具有在细胞中执行多种功能的能力。BCL-2蛋白主要与维持细胞存活或判处细胞死亡的紧密结合过程有关。尽管存在这种关联，但它们与凋亡之外的其他过程有关，其中最重要的是MCL-1。 

圣犹达细胞与分子生物学系的通讯作者Joseph Opferman博士说:“对我们来说，有多少不同类型的细胞需要MCL-1来维持日常生存，这让我们感到惊讶。”MCL-1不仅仅是细胞存活的主力;它也是一种具有未开发治疗潜力的蛋白质。Opferman说:“它之所以成为治疗设计的重要候选基因，是因为它是人类癌症中最常被放大的基因之一。”

 MCL-1的日常工作或许可以解释临床试验中的困难 

然而，在临床试验中，这种治疗潜力不足。在临床试验中，无法解释的心脏毒性导致多家制药公司要么极其谨慎地进行，要么停止开发MCL-1抑制剂。Opferman怀疑这可能与有关线粒体内蛋白质显示非凋亡功能的报道有关，特别是在脂肪酸代谢过程中，但这方面的证据同样令人困惑。 

“我们对MCL-1的日常工作有着长期的兴趣，当它不仅仅是防止细胞死亡时，它在正常健康细胞中所做的事情，”Opferman说。“MCL-1比我们看到的要复杂得多。这种蛋白质似乎在调节线粒体生物学方面具有关键功能，我们想在适当的细胞中探索这一点。” 

我们的新陈代谢以食物为燃料，为肌肉提供能量。然而，当我们的身体没有得到足够的食物时，它们会转向脂肪储备来弥补这一点。脂质被运送到肝脏，在那里它们被用于能量生产。研究人员在小鼠模型中追踪了这种脂肪的命运，作为MCL-1功能的去除破坏代谢功能的一个迹象。 

“很容易看到肝脏中有大量脂滴积聚，”Opferman解释说。“我们假设这可能是利用这些脂质能力的缺陷。它们能很好地到达肝脏，但并没有像人们想象的那样被吃掉。” 

MCL-1与脂肪酸氧化之间存在联系 

这导致研究人员，包括该研究的共同第一作者，圣裘德生物医学科学研究生院的Tristen Wright和细胞与分子生物学系的Meghan Turnis McGehee博士，对脂质氧化是否存在缺陷进行了生化测试，最终发现肝脏氧化长链脂肪酸的能力存在缺陷，对短链脂肪酸没有影响。长链脂肪酸构成了我们体内大部分脂肪酸，是重要的能量来源，也是重要的信号分子。这一发现激励了研究人员继续研究。 

“我们渴望探索驱动这一现象的生物机制，”Opferman说。“为什么它是长链特异性的?” 

缺失的环节以长链酰基辅酶a合成酶1 (ACSL1)的形式出现，ACSL1是一种指导长链脂肪酸氧化过程的蛋白质，并与MCL-1结合。令研究人员惊讶的是，MCL-1/ACSL1之间的结合发生在调节MCL-1抗凋亡功能的完全相同的界面上。 

“我们最初制作了MCL-1的突变版本，试图增强其与非凋亡蛋白(如ACSL1)的相互作用。当突变的MCL-1破坏与ACSL1的结合时，我们感到震惊。这一初步发现使我们能够将相互作用映射到MCL-1的结合口袋。” 

这为MCL-1抑制剂临床试验的缺陷提供了潜在的机制解释:设计用于抑制MCL-1细胞存活功能的分子也阻断了其脂肪酸氧化功能。 

“我们做了很多不同的测试来让自己相信这是真的，我仍然觉得这是我们收集到的最令人惊奇的数据之一。”

MCL-1的临床潜力 

转向心脏，研究人员发现，去除MCL-1的功能也会破坏长链脂肪酸的氧化。此外，MCL-1的缺失降低了细胞的能量货币ATP水平。无论MCL-1被去除还是被抑制，其效果都是一致的。 

这些发现为之前被低估的MCL-1功能提供了急需的见解，并证明BCL2家族蛋白可能参与细胞凋亡之外的细胞调节。虽然从治疗的角度来看，MCL-1靶向的潜力尚不清楚，但研究人员乐观地认为，进一步了解药物机制可能会提供一条前进的道路。 

“到目前为止，这些抑制剂在临床试验中表现不佳，但在体外，它们非常有效，”Opferman说。“我们正在研究药物如何直接诱导细胞凋亡，而不是对脂肪酸氧化的影响。这是我们感兴趣探索的事情之一。”