PNAS：减少对动物的依赖，获得重要的抗血栓药物

　　

肝素是世界上使用最广泛的血液稀释剂，用于从肾脏透析到心脏直视手术的各种手术。目前，肝素是从猪肠中提取的，但伦斯勒理工学院的科学家们已经发现了如何在实验室中制造肝素。他们还开发了一种生物制造工艺，可能会彻底改变世界如何获得这种关键药物的供应。

“近年来，疾病和污染问题扰乱了猪肝素的全球供应链，并可能使数百万患者处于危险之中，很明显，我们需要使这种药物的生产方式多样化，”乔纳森·多迪克博士说，他是化学和生物工程研究所教授，也是RPI战略联盟和翻译副总裁。“我们的工作将使制造出既稳定又安全的肝素成为可能。”

在美国国家科学院院刊上发表的一项研究中详细介绍了他们的专利工艺，研究人员已经与美国食品和药物管理局合作，并开始扩大商业化生产的规模。

“虽然目前的研究描述了实验室规模的肝素生产，但我们也在朝着商业规模的过程发展，提供同样高质量的肝素，以产生用于临床研究的药物，”罗伯特·林哈特博士说，安和约翰·h·布罗德本特博士是RPI生物催化和代谢工程的高级荣誉教授，也是该研究的合著者。多迪克和林哈特都是RPI雪莉·安·杰克逊生物技术和跨学科研究中心的成员。

RPI工程学院院长Shekhar Garde博士说:“这项多学科研究是实验室发现如何成功转化为促进全球健康的新工具的一个主要例子。”

肝素被世界卫生组织认定为基本药物，需求量一直很高。为了满足需求，每年要加工数十亿头猪的肠道，生产约100吨纯化肝素。超过70%的供应来自中国。

动物性产品容易出现短缺，肝素也不例外。2008年的肝素污染危机、反复出现的猪疾病爆发以及COVID-19大流行的供应链问题都扰乱了肝素的供应，促使研究人员研究如何在没有动物的情况下制造肝素。

在RPI，对非动物肝素的探索导致了2015年肝素应用研究中心的成立。在接下来的几年里，科学家团队开发了一种新的合成肝素的方法，这种方法不仅与动物来源的肝素几乎没有区别，而且可以大规模生产。

“肝素早在100多年前就被发现了，但直到最近我们才有了在实验室里尝试制造它的技术，”该研究的资深作者多迪克说。“胰岛素是另一种非常重要的药物，过去是从猪身上提取的，现在是人造的。与胰岛素不同，肝素不仅仅是一种蛋白质或分子，而是由各种碳水化合物组成的复杂链。这使得在更传统的大型制造环境中进行合成变得非常困难。”

多迪克把在实验室里合成肝素比作装饰圣诞树。

“我们从肝素结构的核心开始，就像光秃秃的树。然后，使用各种酶，我们添加分子——装饰品、金属丝、灯。你可以想象，装饰圣诞树的方法有很多种，所以如何用合适的装饰来制作肝素是一个挑战。”

近几十年来，世界各地的科学团队一直在尝试这样做，但没有成功。

“过去的研究使用天然酶来复制猪肠中产生肝素的过程。然而，这只会产生少量的肝素，而且不能大规模生产。我们最大的成就是优化酶以提高产量和稳定性的洞察力，”RPI的高级研究科学家，该研究的合著者之一Elena Paskaleva博士说。

该研究的第一作者、RPI高级研究科学家Marc Douaisi博士说:“在学术实验室中如此大规模地合成这些酶是我们未知的领域。”“为了合成一种结构和生物活性与猪源性药物相当的产品，整个中心进行了大量的协调努力。在一天结束的时候，知道我们最终制造的产品符合肝素的所有标准是令人兴奋的。”

Dordick说，这一发现是大学如何推动新的救命药物和技术的研究和开发的一个例子。

“我们的目标是找到一种自1935年以来一直在市场上销售的药物的替代品。对于一家私营公司来说，这种项目会带来太大的风险。但大学，尤其是像RPI这样的大学，是开展这类项目的理想场所。”