《Cell Metabolism》中年发福的“病根”在哪？

名古屋大学的一项研究表明，中年肥胖可能是由调节新陈代谢的特定大脑结构缩短引起的，这表明饮食管理可能是预防肥胖的关键。

　　

日本名古屋大学(Nagoya University)的研究人员和他们的同事发现，中年肥胖是由于下丘脑(负责调节新陈代谢和食欲的大脑区域)神经元形式的年龄变化造成的。

一种名为黑素皮质素-4受体(MC4R)的蛋白质可以检测营养过剩，调节新陈代谢和食欲，从而预防肥胖。根据他们对大鼠的研究，MC4Rs集中在从几组下丘脑神经元延伸出来的初级纤毛(天线状结构)中。该研究还表明，随着年龄的增长，初级纤毛变短，相应地减少了MC4Rs，导致体重增加。

“我们相信人类也存在类似的机制，”名古屋大学医学研究生院的Kazuhiro Nakamura教授说，他是这项研究的主要作者。“我们希望我们的发现能找到治疗肥胖的根本方法。”研究人员在《Cell Metabolism》杂志上发表了这项研究的结果。

体重增加背后的机制

随着年龄的增长，我们变得更容易超重和肥胖。肥胖的人更容易患糖尿病、高脂血症和其他慢性疾病。先前的研究表明，中年体重增加是由衰老导致的整体新陈代谢下降引起的，但其机制尚不清楚。

名古屋大学医学院的一个研究小组与大阪大学、东京大学和名古屋大学环境医学研究所的研究人员合作，进行了一项以MC4Rs为重点的研究。

MC4Rs刺激新陈代谢，抑制食物摄入，以响应黑素皮质素发出的暴饮暴食信号。最初，研究小组利用他们专门开发的一种抗体来检测MC4Rs在大鼠大脑中的分布，这种抗体可以使MC4Rs可见。他们发现MC4Rs只存在于下丘脑神经元特定组的初级纤毛中。

接下来，研究小组研究了9周大(年轻)和6个月大(中年)大鼠大脑中含有MC4R (MC4R+纤毛)的初级纤毛的长度。研究小组发现，中年大鼠的MC4R+纤毛明显短于年轻大鼠。因此，中年大鼠的新陈代谢和脂肪燃烧能力明显低于年轻大鼠。

饮食影响和瘦素抵抗

接下来，研究小组分析了不同饮食条件下大鼠的MC4R+纤毛。结果表明，正常饮食大鼠MC4R+纤毛随着年龄的增长逐渐缩短。另一方面，高脂肪饮食的大鼠的MC4R+纤毛缩短的速度更快，而限制饮食的大鼠的纤毛缩短的速度较慢。

有趣的是，研究小组还发现，在饮食限制两个月的大鼠中，曾经随着年龄增长而消失的MC4R+纤毛再生了。

在这项研究中，研究小组还利用基因技术使年轻大鼠的MC4R+纤毛变短。这些鼠的食物摄入量增加，新陈代谢减慢，导致体重增加。

研究小组还给MC4R+纤毛被人工缩短的大鼠的大脑注射了一种名为瘦素的激素。瘦素被认为有助于减少食物摄入。然而，令人惊讶的是，他们的食欲并没有减少，这表明瘦素不能发挥抗肥胖的作用。

这种现象被称为瘦素抵抗，在肥胖患者中也经常观察到。这是治疗肥胖的一个障碍，但原因一直不清楚，”该研究的第一作者Manami Oya弥博士解释说。“在肥胖患者中，脂肪组织分泌过多的瘦素，这会引发黑皮质素的慢性作用。我们的研究表明，这可能会促进MC4R+纤毛与年龄相关的缩短，并使动物陷入恶性循环，黑素皮质素失效，增加肥胖的风险。”

该研究得出结论，年龄相关的MC4R+纤毛缩短导致大鼠中年肥胖和瘦素抵抗。研究人员证明，饮食限制是预防和治疗超重和肥胖的一种方法。Nakamura教授说:“适度的饮食习惯可以维持MC4R+纤毛足够长的时间，即使我们变老，大脑的抗肥胖系统也能保持良好的状态。”

参考文献:“Age-related ciliopathy: Obesogenic shortening of melanocortin-4 receptor-bearing neuronal primary cilia” by Manami Oya, Yoshiki Miyasaka, Yoshiko Nakamura, Miyako Tanaka, Takayoshi Suganami, Tomoji Mashimo and Kazuhiro Nakamura, 6 March 2024, Cell Metabolism.