为什么免疫细胞在进入实体肿瘤微环境时失去能量？

北卡罗来纳大学医学院的研究人员发现了免疫细胞在进入实体肿瘤微环境时失去能量的原因，以及如何恢复它们的能量水平。一种叫做乙酰辅酶A羧化酶的代谢酶被认为是罪魁祸首，因为它会导致T细胞储存脂肪，而不是燃烧脂肪来获取能量。

　　

T细胞通常被称为“刺客”或“杀手”，因为它们可以精心策划并执行追捕体内细菌、病毒和癌细胞的任务。尽管T细胞可能很强大，但最近的研究表明，一旦T细胞渗透到实体肿瘤的环境中，它们就会失去对抗癌症所需的能量。

由Jessica Thaxton博士和UNC Lineberger综合癌症中心癌细胞生物学项目的共同负责人领导的一个研究小组，旨在了解为什么T细胞不能在肿瘤中维持能量。利用他们在肿瘤免疫和代谢方面的专业知识，由公共卫生硕士凯蒂·赫斯特和四年级研究生埃莉·亨特领导的Thaxton实验室发现，一种名为乙酰辅酶a羧化酶(ACC)的代谢酶会导致T细胞储存脂肪，而不是燃烧脂肪来获取能量。

Thaxton说:“我们的发现填补了关于为什么实体肿瘤中的T细胞不能适当地产生能量的长期知识空白。”“我们在小鼠癌症模型中抑制了ACC的表达，我们观察到T细胞在实体肿瘤中能够更好地持续存在。”

发表在《细胞代谢》杂志上的新发现和免疫治疗策略可用于使多种类型的t细胞疗法对患者更有效，可能包括检查点和嵌合抗原受体(CAR) t细胞疗法。

在癌症免疫治疗领域，人们早就知道，当T细胞在实体肿瘤内时，它们不能产生称为三磷酸腺苷或ATP的细胞能量。

2019年，Thaxton的实验室研究了一种具有最佳抗肿瘤功能的T细胞。在《癌症免疫学研究》上发表的一篇文章中，Hurst和Thaxton使用蛋白质组学筛选来鉴定与这些T细胞的最佳抗肿瘤代谢相关的酶。通过这个筛选，两人发现ACC的表达可能会限制肿瘤中T细胞制造ATP的能力。ACC是参与许多代谢途径的关键分子，它阻止细胞分解脂肪，并将其作为线粒体能量的燃料。

Thaxton说:“乙酰辅酶a羧化酶可以在储存脂质和分解脂质并将其输入柠檬酸循环中以获取能量之间保持平衡。”“如果ACC被打开，细胞通常会储存脂质。如果ACC‘关闭’，细胞倾向于使用线粒体中的脂质来制造ATP。”

利用Hunt在共聚焦成像方面的专业知识，研究小组能够观察到从多种类型的癌症中分离出来的T细胞中的脂质储存。这一观察结果以及其他实验证实了该团队的假设，即T细胞储存而不是分解脂质。

然后，Thaxton的团队使用CRISPR cas9介导的基因删除来观察如果他们从图片中“删除”ACC会发生什么。T细胞中的脂质储存量迅速减少，研究小组能够看到脂肪转移到线粒体中用于产生能量。

Thaxton现在假设，T细胞可能需要脂质的“微妙平衡”来维持实体瘤，其中一定数量的脂质用于癌细胞的暗杀，而低水平的脂肪被储存在体内。

这一最新发现可能有助于增强嵌合抗原受体(CAR) t细胞疗法。这项尖端技术将T细胞从癌症患者体内取出，在实验室中对其进行修饰以猎杀肿瘤细胞，然后重新注入T细胞以对抗患者的癌症。Thaxton实验室的初步数据表明，即使是人造的T细胞也含有过量的脂质储存。

该实验室正开始研究患者样本，了解研究人员如何可能直接在患者肿瘤中翻转ACC代谢开关，从而不需要取出细胞并将其重新注入体内。但研究人员必须首先确定这将如何影响体内其他免疫细胞群，如巨噬细胞。