《Nucleic Acids Research》彻底改变脊髓性肌萎缩的创新超级迷你基因

这一突破也可能产生超越SMA的影响。

　　

Ravindra Singh花了数年时间研究一种基因，这种基因缺失或突变会导致脊髓性肌萎缩症(SMA)，这是一种致命的疾病，是儿童中最常见的遗传性疾病之一。他的团队的最新工作将使在未来几年寻找更有效的治疗方法。

辛格是爱荷华州立大学生物医学科学教授，他领导了一个为期8年的项目，旨在创造一种截断版的生存运动神经元2 (SMN2)基因，以促进更快、更便宜、更少碎片化的研究。同行评议的学术期刊《核酸研究》(Nucleic Acids Research)最近发表了该团队描述其工作的文章。

几十年来，研究人员一直在分离基因片段来研究它们，创造出通常被称为“迷你基因”的基因。但是Singh和他的同事开发的浓缩版SMN2代表了整个基因。尽管比天然的SMN2基因短5到10倍，其中包括大约28,000个碱基对，Singh小组建立的模型使科学家能够看到基因表达过程中的变化-从转录到翻译到蛋白质生产。他们称之为“超级迷你基因”。“现在我们可以在任何地方进行突变，并迅速看到序列中任何地方发生了什么。”爱荷华州立大学生物医学科学教授Ravindra Singh说

分子生物学家通常专门研究基因表达的特定方面。例如，辛格说，他一直专注于剪接，剪接可以去除信使RNA形式中称为内含子的非编码序列。拥有一个覆盖整个基因的简化试验场将推动研究更加全面，避免潜在的筒仓效应，更好地捕捉相互作用。

“转录、剪接、翻译、蛋白质生产——它们都是相互联系的。转录影响剪接，但剪接也影响转录。这是一条双向的道路。但目前还没有一种有效的方法来研究整个系统。超级迷你基因提供了同时测试所有机制的工具。而不是五个实验，你做一个实验，它使更准确的结果。”

超级迷你基因的紧凑性主要来自于消除内含子，尽管不是全部。Singh说，保留一些非编码片段以确保类似的稳定性和准确性。这是一个时间密集的项目，因为没有之前的工作可以用作模式。研究人员在将模型拼接在一起时，分别观察了30个不同的过程。“在我们把这些步骤结合起来之前，每一个步骤都必须单独优化，如果它们不合适，我们就回到绘图板上。这就像建造一所房子，里面的组件并不是设计成一起的。”

在研究人员测试的大约90%的病例中，超级迷你基因表达了与整个SMN2基因相同的结果。“如果有50%，我们就很满意了。这是一个巨大的成就。”

Singh有发现SMA潜在治疗方法的历史，包括导致联邦政府批准的第一个治疗该疾病的靶标。超级迷你基因将更容易找到SMA的可能治疗方法，这种疾病每10000个新生儿中就有1个被诊断出来。在其最常见和最严重的形式中，SMA会导致婴儿肌肉无力并抑制运动控制发育。患有严重形式的SMA的儿童，也被称为韦德尼-霍夫曼病，平均寿命为两年。

这一突破的影响比较深远。“这相当于对该系统的证明，所以我完全期待其他研究团队复制这一过程。有人会为其他基因制作这种基因，比如与肌萎缩侧索硬化症或帕金森症有关的基因。这只是时间问题，”Singh说。