两篇重磅文章预示着靶向实体瘤阶段性成功：CAR-T疗法后，致命的脑癌缩小了

早期对工程免疫细胞的研究表明，对恶性胶质瘤(最具侵袭性的脑癌)的治疗效果显著，但往往是短暂的。两项初步研究表明，下一代工程免疫细胞有望对抗一种最可怕的癌症。

　　

胶质母细胞瘤是一个艰巨的挑战。快速生长的胶质母细胞瘤可以与健康的脑细胞混合，形成弥漫性肿瘤，难以通过手术切除。手术、化疗和放射治疗通常是治疗这些肿瘤的唯一选择，而且往往会产生短暂的部分反应。

3月13日发表的两篇论文，一篇发表在《Nature Medicine》杂志上，另一篇发表在《The New England Journal of Medicine》上，描述了一种叫做嵌合抗原受体T (CAR - T)细胞的免疫细胞对抗胶质母细胞瘤的设计和部署，胶质母细胞瘤是一种侵袭性的、难以治疗的脑癌。这种肿瘤患者的平均存活时间是8个月。

两个研究小组都发现了早期的进展迹象，他们使用CAR - T细胞靶向胶质母细胞瘤细胞产生的两种蛋白质，从而标记这些细胞的破坏。CAR - T细胞目前仅被批准用于治疗血癌，如白血病，而且通常只针对一个目标。但这些结果进一步证明，CAR - T细胞可以被改造以治疗更广泛的癌症。

波士顿马萨诸塞州总医院的神经外科医生、《The New England Journal of Medicine》的主要作者Bryan Choi说:“这让人们相信CAR - T细胞在实体肿瘤，尤其是脑部肿瘤中的潜在作用。我们可能能够改变现状。”

高度致命的肿瘤

在CAR-T疗法中，一个人自己的T细胞被从身体中移除，并配备了帮助细胞在肿瘤上安家的蛋白质。这些增强的细胞随后被重新注入体内。在过去的几年里，研究人员一直在开发针对某些胶质母细胞瘤产生的特定分子的CAR - T细胞。这两篇论文进一步设计了靶向两种而不是一种分子的CAR - T细胞。

在一种方法中，Choi和他的同事们设计了CAR - T细胞来锁定一种叫做表皮生长因子受体(EGFR)的蛋白质的突变形式，这种蛋白质是由一些胶质母细胞瘤细胞产生的。CAR - T细胞还会分泌抗体，与T细胞和未突变的EGFR结合，EGFR通常不是由脑细胞产生的，而是由胶质母细胞瘤细胞产生的。结果是一种CAR-T疗法，它可以释放免疫系统，对抗表达突变或未突变形式的EGFR的细胞。

Choi和他的团队将这些细胞用于三名患有胶质母细胞瘤的成年人。三位患者的肿瘤似乎都缩小了，但后来又复发了。另一名接受治疗的男子的有效应答持续了六个多月。

七个月还在继续

由费城宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的神经肿瘤学家Stephen Bagley领导的另一个研究小组，他们使用靶向EGFR和另一种在胶质母细胞瘤中发现的蛋白质白介素-13受体α 2的CAR - T细胞。六名接受治疗的患者的肿瘤似乎都缩小了。Bagley说，一名参与者的胶质母细胞瘤在一个月内又开始生长，但另一名参与者在7个月内没有显示出肿瘤进展的迹象。在剩下的4名参与者中，有1人退出了试验，其余3人的肿瘤没有反弹，但他们的治疗还没超过6个月。

Bagley说，结果很有希望，但目标是产生更持久的反应。看到肿瘤在CAR-T疗法后的第一天就缩小是令人兴奋的。“我们以前从未见过这种情况，我们都很激动。”但随着参与者在治疗后病情复发，兴奋感逐渐消退。“经历这种过山车式的经历又让我对肿瘤报以敬畏。这周你觉得重生了，而下一周肿瘤又回来了。”

多功能T细胞

加州斯坦福大学医学院的儿科肿瘤学家Sneha Ramakrishna说，该领域将热切地等待更多的结果。众所周知，胶质母细胞瘤的大小很难测量，因为它们呈弥漫性的形状，而且肿瘤大小的明显变化可能受到CAR - T细胞直接进入大脑的手术后炎症的影响。

但是这些图像令人印象深刻，Choi和同事的研究中对肿瘤RNA的测量表明肿瘤可能确实缩小了，Ramakrishna说。她说，构建具有多个靶点的CAR - T细胞最终可能产生持久的治疗方法，因为它使癌细胞更难以产生抵抗治疗的方法。“我很期待看到他们下一步取得什么进步，我希望随着我们获得更多的经验，我们可以学习如何为我们的病人制造合适的CAR。”