这是一种针对致命肝癌背后的罪魁祸首的开创性方法

研究人员已经将一种治疗遗传疾病的尖端策略转化为一种可能阻碍癌症的新方法。

　　

细胞分裂是地球上几乎所有生命形式的生殖火花。但如果健康的生长不受控制，细胞分裂就会变成致命的，压倒整个生物体。所谓的致癌基因就是这种情况。当发生突变时，这些调节生长的基因就会失控，从而产生大量癌细胞。致癌基因还阴险地善于产生肿瘤，随着时间的推移，这些肿瘤在基因上“独立”于它们的起源，因此科学家们很难在源头上停止它们的复制。

现在，洛克菲勒大学的研究人员发现了一种新的方法，利用小干扰RNA (siRNA)来靶向一种罕见且通常致命的肝脏疾病背后的致癌基因，siRNA是一种沉默基因表达的先天机制。正如《分子疗法》所描述的那样，研究人员通过表面受体将siRNA植入纤维层状肝细胞癌(FLC)细胞，在那里它们阻止癌基因产生导致肿瘤形成的疾病诱导蛋白。

这是sirna第一次被用来阻碍FLC的进展，第一作者Christoph Neumayer说，他是由Sanford M. Simon领导的洛克菲勒细胞生物物理实验室的博士生。

但这些发现也有更广泛的应用。“这才是真正令人兴奋的部分，”诺伊梅尔说。“这证明了sirna可以用于FLC，以及更常见的成人肝癌，以及身体其他部位的其他肿瘤类型。”

融合癌基因

FLC是由位于19号染色体上的两个基因融合引起的:DNAJB1，它产生热休克蛋白，促进细胞内稳态;PRKACA，它产生一种叫做激酶A的酶，对细胞代谢功能至关重要。由此产生的融合称为DNAJB1::PRKACA，将蛋白质和激酶的催化亚基聚集在一起。这种功能失调的结合促进了FLC的形成，但具体是如何形成的仍不得而知。

西蒙实验室的研究人员在2014年发现，这种融合导致了FLC，几年前，西蒙自己十几岁的女儿埃拉娜(Elana)被诊断出患有肝病。在将肿瘤切除后——这是flc患者唯一的治疗选择——elana继续与她的父亲合作，找出其原因，并将结果发表在《科学》杂志上。

从那时起，西蒙和他的团队继续揭示这种疾病背后的机制，并开发治疗方法。siRNA研究是一个由三部分组成的策略的一部分，该策略还包括重新设计治疗FLC的药物，以及使用被称为PROTACs的分子选择性地降解驱动FLC的DNAJB1::PRKACA蛋白。该药物的重新用途已进入临床试验的后期准备阶段，PROTAC的部分工作是一项国际合作的一部分，该合作刚刚获得了2500万美元的“癌症大挑战”(Cancer Grand Challenges)赠款，用于开发针对高风险、癌基因驱动的儿童癌症的治疗方法。

最近，西蒙的实验室发现，他们可以使用shrna完全阻止小鼠FLC肿瘤的生长，shrna是一种短序列的RNA，可以被设计成破坏mRNA。该方法还使许多肿瘤缩小或消失。

在证实抑制融合的癌基因能够杀死肿瘤细胞后，他们决定进行脱缰激酶A活性的实验，研究表明激酶A能够促进肿瘤生长。

打开牢房的门

问题是，融合激酶A和它的“野生型”形式几乎是相同的，所以“你开发的任何阻断融合激酶A活性的药物都会影响所有的激酶A，包括正常细胞中的激酶A，”诺伊迈尔说。“换句话说，你会产生一系列有问题的副作用。”

他们必须找到一种方法，在抑制影响的同时使有毒激酶失效，这样其他细胞中的激酶就不会受到影响。为了做到这一点，他们专门设计了sirna来进行融合。但是由于siRNA不能穿过细胞膜，研究人员需要找到一种让siRNA进入细胞膜的方法。

幸运的是，进入细胞的一扇门已经被发现:一种叫做ASGR1的受体，它只在肝细胞中表达。它的关键也是:一种叫做GalNAc的结合分子。这两个人一起组成了一个废物处理团队。

GalNAc结合疗法，将siRNA分子附着在配体上，在细胞内进行治疗，已经在市场上用于遗传性转甲状腺素介导的淀粉样变性和动脉粥样硬化性心血管疾病等疾病。研究小组想知道他们是否可以使用相同的方法来阻止驱动FLC肿瘤的激酶。

稳定和收缩

为了验证他们的理论，研究人员将一种定制的siRNA附着在受体的配体上，并在小鼠和人类细胞培养的各种肿瘤模型中研究了这种方法。结合疗法不仅在所有情况下都成功地传递到细胞中，而且还导致致癌基因mRNA的减少，阻止了蛋白质的产生，导致肿瘤停滞或缩小，无法生长。他们也没有在小鼠身上检测到任何肝脏毒性，这表明动物对sirna的耐受性很好。

“当我们希望彻底杀死肿瘤时，我们看到的是肿瘤抑制，我们未来的方向将是设法找出改善这一点的方法。”

他们还通过将siRNA注射到另一种肝癌的肿瘤细胞中来测试其特异性。正如研究人员所希望的那样，它对它们没有毒性影响。他指出:“我们想证明我们的siRNA是如此针对FLC融合癌基因，以至于它对其他细胞——甚至对其他癌细胞——没有副作用。”

诺伊梅尔说，研究结果表明，siRNA可能比FLC更有效，能够以高度特异性治疗全身肿瘤:“我认为，随着时间的推移，siRNA药物作为一种新型基因疗法将产生重大影响。”