新型双靶点CAR-T细胞疗法有望治疗复发性胶质母细胞瘤

宾夕法尼亚大学一项正在进行的I期临床试验的首批6名患者的早期结果，用CAR-T细胞疗法靶向两种脑肿瘤相关蛋白，有望减少复发性胶质母细胞瘤(GBM)患者的侵袭性实体瘤生长。又一次CAR-T治疗实体瘤的初步尝试

　　

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心的研究人员领导的一项正在进行的I期临床试验的首批6名患者的早期结果，靶向两个靶点的CAR- T细胞疗法有望作为一种减少复发性胶质母细胞瘤(GBM)患者实体瘤生长的策略。GBM是一种侵袭性脑癌。今天发表在《Nature Medicine》杂志上的研究结果表明，这种“双靶点”方法是朝着开发有效、持久治疗GBM等实体瘤迈出的令人鼓舞的一步。

这是CAR-T细胞疗法第一次针对胶质母细胞瘤患者使用两个靶点，而不是一个靶点。我们的研究结果表明，这是朝着正确方向迈出的一步，这种方法通过患者的脊髓液输送，可能是开发出战胜GBM复杂防御系统的治疗方法的关键。”——Stephen Bagley，医学博士，MSCE，血液肿瘤学和神经外科助理教授，临床试验的首席研究员

胶质母细胞瘤(GBM)是成人中最常见、最具侵袭性的脑癌。确诊患有GBM的人通常预后能活12-18个月。尽管经过了几十年的研究，目前还没有找到治愈GBM的方法，而已批准的治疗方法——如手术、放疗和化疗——在延长患者预期寿命方面的效果有限。即使经过积极治疗，大多数患者的GBM仍会复发，这被称为复发性GBM。复发性GBM的中位生存率不到一年。

CAR-T细胞疗法利用患者自身的免疫系统来对抗癌症，病人体内负责对抗疾病和感染的T细胞被采集并重新编程，以识别特定类型癌症的蛋白质或抗原，然后回输体内，寻找并摧毁这些癌细胞。CAR-T细胞疗法已被FDA批准用于治疗多种血癌，如白血病，但研究人员一直在努力改造细胞，期望能用于实体瘤——实体肿瘤构成了绝大多数癌症类型。

在这项试验中，研究人员使用了Donald M. O'Rourke医学博士实验室开发的一项技术，他是神经外科医学教授和Abramson癌症中心胶质母细胞瘤卓越转化中心主任，也是实验的科学顾问。这项技术将CAR-T细胞靶向脑肿瘤中常见的两种蛋白质:表皮生长因子受体(EGFR，估计存在于60%的GBMs中)，以及白细胞介素-13受体α2 (IL13Rα2，在超过75%的GBMs中表达)。虽然CAR-T细胞治疗血癌通常是通过静脉注射，但在这项研究中，研究人员通过鞘内递送，把这些双靶点CAR-T细胞——靶向表皮生长因子受体(EGFR)和白细胞介素-13受体α2 (IL13Rα2)的双价嵌合抗原受体(CAR) T细胞注射到脑脊液中，对1期试验中首批6例rGBM患者进行治疗，这样工程细胞就可以直接地到达大脑中的肿瘤。

该研究的主要终点是安全性和最大耐受剂量的确定。在这个中期分析中报告的次要终点包括生产失败的频率和客观放射反应(ORR)，根据神经肿瘤学标准的改进反应评估。所有6例患者在治疗时均为进行性多灶性病变。在给予靶向EGFR和IL13Rα2的双靶点CAR - T细胞后24至48小时的MRI扫描显示，所有6名患者的肿瘤大小都缩小了，并且这些缩小在一部分患者中持续了几个月。然而，没有一个符合ORR标准。在探索性终点分析中，在所有6例患者的脑脊液中检测到大量CAR-T细胞丰度和细胞因子释放。这些首次在人类身上的数据证明了CART-EGFR-IL13Rα2细胞在rGBM中的初步安全性和生物活性。还发现了令人鼓舞的早期疗效信号，需要更多患者的确认和更长的随访时间。

Bagley说:“GBM和其他实体瘤的挑战是肿瘤的异质性，这意味着不是GBM肿瘤中的所有细胞都是相同的，或者具有CAR - T细胞设计攻击的相同抗原，每个人的GBM都是独特的，所以对一个病人有效的治疗方法可能对另一个病人无效。”“更重要的是，GBM肿瘤可以逃避患者的免疫系统，并阻断免疫细胞——包括工程化的CAR - T细胞和患者自身的免疫细胞——否则这些细胞可能会对抗肿瘤。我们的挑战是让我们的治疗绕过肿瘤的防御，这样我们就可以杀死它。”“我们对这些结果感到鼓舞，并渴望继续我们的试验，这将使我们更好地了解这种双靶点CAR - T细胞疗法如何影响更大范围的复发性GBM患者，”O’rourke表示。“这种癌症在每个人身上都是独一无二的，所以更广泛的患者将帮助我们确定最佳剂量，更好地了解神经毒性等影响，并更坚定地建立疗效。”

CAR-T细胞疗法的一个主要问题是神经毒性，特别是当它被用于大脑时，当一种有毒物质改变神经系统的活动时，就会发生神经毒性，并可能破坏或杀死被称为神经元的脑细胞。研究人员报告说，在这项试验中接受CAR-T细胞治疗的所有6名患者中，神经毒性很大，但可控。