靶向非编码lnc-RNA片段 缩小髓母细胞瘤模型小鼠脑肿瘤

约翰霍普金斯金梅尔癌症中心的一项研究表明，靶向非编码RNA片段能让小鼠模型中由一种侵袭性脑癌引起的肿瘤缩小。研究发表在《Cell Reports》

　　

约翰霍普金斯金梅尔癌症中心的研究人员在《Cell Reports》上发表了一项针对小鼠的新研究，该研究表明，靶向非编码RNA片段可能有助于缩小由一种侵袭性脑癌引起的儿童肿瘤。髓母细胞瘤是儿童最常见的恶性脑癌。这种疾病最具侵袭性和最难治疗的形式是G3髓母细胞瘤，通常是致命的。该研究的资深作者，佛罗里达圣彼得堡约翰霍普金斯儿童医院RNA生物学中心主任Ranjan Perera博士和他的同事们，通过靶向驱动致癌基因表达的长非编码遗传物质lnc-RNA，展示了一种创新的新方法，可以缩小模型小鼠体内的G3髓母细胞瘤。

髓母细胞瘤(Medulloblastoma, MB)是儿童最常见的恶性脑肿瘤，可分为四个主要的分子亚群：WNT通路激活，sonic hedgehog通路(SHH)激活，G3和G4，尽管G3和G4髓母细胞瘤的驱动途径尚不完全清楚，但这些肿瘤中的大多数分别具有c-Myc和MYCN特征。在4个亚组中，G3 MBs最具侵袭性，其5年生存率为45%-60%，而WNT为>90%，SHH为60%-80%，G3为75%-80%。髓母细胞瘤是通过一系列复杂的遗传、表观遗传和非编码RNA (ncRNA)相关机制形成的，然而，ncRNA，特别是长非编码RNA (lncRNA)在髓母细胞瘤发育中的作用仍然不明确。

过去科学家们还认为97%的非编码RNA是“垃圾”，因为只有3%的RNA被用来编码制造蛋白质。如今科学家们已经意识到，RNA的非蛋白编码延伸控制着基因的表达。Perera及其同事先前的一项研究表明，一种名为lnc-HLX-2-7的长链非编码RNA通过附着在一个增加致癌基因表达的DNA启动子上，促进了第3组髓母细胞瘤肿瘤的生长。启动子是与基因相邻的非基因编码DNA片段，其作用就像打开基因的开关。新的研究提供了更多的细节，表明lnc-HLX-2-7特异性地结合DNA的HLX启动子区域，增加HLX基因的表达并导致肿瘤生长。HLX通过结合其他几种致癌基因的启动子区域，增加它们的表达，从而触发肿瘤生长。HLX增加MYC基因表达的一个基因，它也增加了其他几个致癌基因的表达，引起一系列的活动，加速了第3组髓母细胞瘤肿瘤的生长。

Perera和他的团队开发了一种静脉注射治疗方法来阻止lnc-HLX-2-7与HLX启动子的结合，从而阻止癌症基因的级联表达。他们组装了一个反义寡核苷酸序列，可以与组成lnc-HLX-2-7的相应核苷酸结合，阻止它与DNA中的HLX启动子结合并导致其破坏。他们用氧化铈纳米颗粒（CNP）包裹这个序列，以保护lnc-HLX-2-7直到它到达目标，实验表明静脉注射偶联反意义寡核苷酸(ASOs)的氧化铕纳米颗粒(CNP)可有效抑制颅内MB异种移植小鼠模型中的肿瘤生长，肿瘤生长减少了40%-50%。与CNP-lnc-HLX-2-7单药治疗相比，CNP-lnc-HLX-2-7联合顺铂进一步抑制肿瘤生长，显著延长小鼠生存期。与单独使用lnc-HLX-2-7的动物寿命增加44天相比，联合治疗延长了动物寿命约84天。研究结果强调了lnc-HLX-2-7- hlx - myc轴在调节G3 MB中的重要性，为lnc-HLX-2-7靶向治疗G3 MB患者提供了强有力的理论依据。

“G3髓母细胞瘤具有很强的侵袭性，目前还没有靶向治疗方法，”Perera说，他是神经外科的主要成员，是约翰霍普金斯大学金梅尔癌症中心的成员，也是约翰霍普金斯大学医学院肿瘤学副教授。他也是约翰霍普金斯所有儿童医院癌症和血液疾病研究所的高级科学家，并与该医院的基础生物医学研究所有次要联系。“我们基于非编码RNA的新治疗方法可以满足对儿童这种毁灭性疾病的新疗法的迫切需求。”

Perera说:“当你把两种治疗方法结合起来时，你会看到显著的效果。”Perera和他的同事将与约翰霍普金斯大学的神经外科医生合作，计划对人体进行治疗的研究，以进一步测试其安全性和有效性。了解MYC在这些肿瘤中升高的原因非常重要，而这种与HLX的新联系提供了开辟新的治疗可能性的见解。”