神经元的线粒体如何保持静止？

一种内质网相关蛋白将线粒体固定在树突上。这种空间稳定性可能为突触可塑性提供了一种局部能量来源。

　　

Vidhya Rangaraju现在是马克斯·普朗克佛罗里达神经科学研究所的神经科学家，在威尔康奈尔医学院的研究生学习期间，作为一名受过训练的工程师，她通过构建追踪神经元ATP的工具开始了她的神经科学之旅。从那以后，她一直很感兴趣的一个问题是，脑细胞是如何满足其能量需求的，尤其是在突触处，突触通常位于远离细胞体的位置，并经历剧烈的重塑以支持神经元活动。

在最近的一项研究中，Rangaraju和她的团队描述了囊泡相关膜蛋白相关蛋白（VAP）如何稳定树突中的线粒体，树突是神经元用来接收其他神经元信息的树枝状结构。他们还表明，敲除VAP基因会损害树突棘的可塑性。发表在《Nature Communications》上的这些发现表明，VAP在树突的线粒体空间稳定性和突触可塑性中发挥作用。

波士顿儿童医院的神经科学家Thomas Schwarz没有参与这项研究，他说：“轴突的研究比树突多得多。很高兴看到有人研究树突线粒体，因为它们肯定和轴突一样重要。”

线粒体是神经元能量的主要来源，但它们的外观和行为取决于它们在脑细胞中的位置。位于轴突（神经元的输出结构）中的线粒体是离散的细胞器，它们要么是静止的，要么是运动的。相反，线粒体被挤在一起，经常在树突中重叠。Schwarz解释道：“这使得人们更难看到它们——更难看到他们的运动，更难将他们视为离散的细胞器。”

由于缺乏对树突线粒体动力学的了解，Rangaraju对其进行了更深入的研究。作为马克斯·普朗克脑研究所神经生物学家Erin Schuman实验室的博士后研究员，Rangaraju和她的同事发现，在树突中，细胞器形成称为线粒体隔室的长结构，通常由堆叠的线粒体丝组成。研究小组还表明，这些隔室与细胞骨架相连，并在同一位置停留长达两个小时，为局部蛋白质合成和突触可塑性提供能量。

尽管Rangaraju暗示一种或多种蛋白质将细胞动力库锚定在树突的细胞骨架上，但这些分子锚的身份尚不清楚。为了揭示这些神秘的蛋白质，Rangaraju和她的团队使用了在线粒体外膜上表达抗坏血酸过氧化物酶无嘌呤/无嘧啶内胚层脱氧核糖核酸酶2（APEX2）工程版本的海马细胞培养物，研究人员诱导了非常接近APEX2的内源性蛋白质的生物素化。然后，该团队对这些神经元培养物进行了液相色谱-质谱联用，并鉴定了129种候选蛋白质。

斯坦福大学的细胞生物学家Xinnan Wang没有参与这项研究，他表示，将蛋白质组学等无偏见的方法与基于APEX2酶的接近标记策略相结合，是寻找蛋白质内源性结合伴侣的有效方法。

Rangaraju之前的工作表明，肌动蛋白解聚破坏细胞骨架结构会影响树突线粒体区室的稳定性。3因此，她的团队决定使用蛋白质相互作用库（BioGRID）过滤他们的蛋白质组数据集，发现129个候选者中有13个是已知仅与肌动蛋白相互作用的蛋白质。

然后，研究人员将他们的名单缩小到八名具有相关功能筛选角色的候选人。为了确定这些蛋白质中是否有任何一种将线粒体与肌动蛋白结合在一起，研究小组分别敲除了每个候选基因，并使用GFP标记的探针观察了线粒体与肌动蛋白相互作用的变化。Rangaraju说：“事实证明，所有八种候选物质都显示出了作用，对线粒体-肌动蛋白的相互作用很重要。”

参考文献：

• Bapat O, et al. VAP spatially stabilizes dendritic mitochondria to locally support synaptic plasticity. Nat Commun. 2024;15(1):205.

• Schwarz TL. Mitochondrial trafficking in neurons. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2013;5(6):a011304.

• Rangaraju V, et al. Spatially stable mitochondrial compartments fuel local translation during plasticity. Cell. 2019;176(1-2):73-84.e15.

• De Vos KJ, et al. VAPB interacts with the mitochondrial protein PTPIP51 to regulate calcium homeostasis. Hum Mol Genet. 2012;21(6):1299-1311. 

• Nishimura AL, et al. A mutation in the vesicle-trafficking protein VAPB causes late-onset spinal muscular atrophy and amyotrophic lateral sclerosis. Am J Hum Genet. 2004;75(5):822-831.