只需静脉注射“GPS纳米粒子”就能清除与肿瘤扩散有关的蛋白质

　　

宾夕法尼亚州立大学的研究人员称，一种新开发的静脉注射“GPS纳米颗粒”可以瞄准癌细胞，向与肿瘤生长和扩散有关的蛋白质传递基因打击。他们在人类细胞系和鼠身上测试了他们的方法，以有效地敲除致癌基因，并报告说，这项技术可能会为臭名昭著的难以治疗的基底样乳腺癌提供更精确、更有效的治疗方法。

他们在ACS Nano杂志上发表了他们的研究成果。他们还提交了一份临时申请，为这项研究中描述的技术申请专利。"我们开发了一种GPS纳米粒子，它可以找到需要的位置。一旦到了那里（只在那里）它可以传递基因编辑蛋白，阻止癌细胞扩散。这是一项艰巨的任务，但我们证明了该系统对基底样乳腺癌有效,”通讯作者，宾夕法尼亚州立大学Dorothy Foehr Huck & J. Lloyd Huck纳米医学讲座教授，核工程和材料科学与工程教授Dipanjan Pan说。

与三阴性乳腺癌类似，基底样乳腺癌的发病率可能比其他乳腺癌低，但治疗起来却要困难得多，主要是因为它们缺乏其他乳腺癌中发现的三种治疗靶点。它们也往往具有攻击性，会迅速生长肿瘤，并脱落扩散到身体其他部位的细胞。这些细胞可以产生更多的肿瘤，这一过程被称为转移。

“转移是一个巨大的挑战，尤其是像三阴性和基底样乳腺癌这样的癌症，”Pan说。“这种癌症很难发现，在常规乳房x光检查中也不会出现，它主要影响年轻人或非洲裔美国人，他们可能还没有接受预防性护理。结果可能非常非常糟糕，所以当癌症没有被及早发现时，临床对更有效治疗的需求显然没有得到满足。”

该团队制造了一个特洛伊木马纳米颗粒，用特别设计的脂肪分子来伪装它，看起来像天然存在的脂质，并将其包装满CRISPR-Cas9分子。这些分子可以瞄准细胞的遗传物质，识别特定的基因并将其击倒，或使其失效。在本例中，该系统靶向了参与诱导转移的人类叉头盒C1 (FOXC1)。

Pan将设计的脂质描述为“两性离子”，这意味着它们在纳米粒子的外壳上具有接近中性的电荷。这可以防止身体的免疫系统攻击纳米颗粒。因为它被伪装成一个没有威胁的正常分子;并且可以帮助释放有效载荷，但只有当脂质识别出癌细胞的低pH值环境时。为了确保脂质只在如此低的pH值下激活，研究人员设计了它们，一旦它们进入酸性更强的肿瘤微环境，它们的电荷就会转变为正电荷，从而触发有效载荷的释放。

但是人体是一个巨大的地方，那么研究人员如何确保CRISPR-Cas9有效载荷能够到达正确的目标呢?为了确保纳米颗粒能与正确的细胞结合，他们附着了一个上皮细胞粘附分子(EpCAM)，这种分子已知附着在基底样乳腺癌细胞上。

“从来没有人尝试过用环境响应传递系统来靶向基底样乳腺癌细胞，这种系统可以在基因上敲除感兴趣的基因，”Pan说。“我们是第一个证明这是可以做到的。”

其他人开发了病毒传递系统，劫持病毒颗粒将治疗带到细胞中，以及使用纳米颗粒的非病毒传递系统。Pan说，不同之处在于，他的团队的方法是表面脂质只在目标环境中起作用，这减少了脱靶递送和对健康细胞伤害的可能性。此外，他补充说，由于身体不认为脂质是一种威胁，因此免疫反应的可能性较小，他们在实验中证实了这一点。

该团队首先在人类三阴性乳腺癌细胞中测试了这种方法，验证了纳米颗粒可以在正确的环境中部署CRISPR/Cas9系统。他们证实，纳米颗粒可以在小鼠模型中找到通往肿瘤的道路，部署系统并成功地敲除FOXC1。

下一步，Pan说，研究人员计划继续测试纳米粒子平台，最终目标是将其应用于人类临床。“我们也在探索如何应用平台技术，”Pan说。“我们可以定制表面上的分子，它携带的有效载荷，并用它来促进其他部位的愈合。这个平台有很大潜力。”

Context-Responsive Nanoparticle Derived from Synthetic Zwitterionic Ionizable Phospholipids in Targeted CRISPR/Cas9 Therapy for Basal-like Breast Cancer