实体肿瘤的首次细胞疗法进入临床:这对癌症治疗意味着什么？

基于肿瘤浸润淋巴细胞的治疗目前正在为美国至少20名晚期黑色素瘤患者做准备。

　　

 

在发明35年后，一种使用从人体自身肿瘤中提取的免疫细胞的疗法终于进入临床。至少有20名晚期黑色素瘤患者已经开始使用所谓的肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)进行治疗，这种细胞可以靶向并杀死癌细胞。

这种名为lifileucel的治疗方案是美国食品和药物管理局(FDA)批准的首个TIL治疗方案。这是首个获得FDA批准用于治疗实体肿瘤(如黑色素瘤)的免疫细胞疗法。医生们已经使用了一种叫做CAR(嵌合抗原受体)T细胞的免疫细胞来治疗癌症，但是CAR-T疗法只用于治疗血癌，比如白血病。

TILs是一种自然产生的免疫细胞，称为T细胞。TILs识别癌细胞表面的目标，即抗原，并钻入实体肿瘤杀死它们。它们是马里兰州贝塞斯达国家癌症研究所的癌症研究员和外科医生史蒂文·罗森伯格的创意，他首先证明了TILs可以缩小黑色素瘤患者的肿瘤。在临床试验中，TIL治疗已经使一些黑色素瘤患者的病情缓解长达20年。

FDA于2月16日批准了lifileucel，该药物由位于加州圣卡洛斯的生物技术公司Iovance biotheraptics以Amtagvi出售。马萨诸塞州波士顿市Marble Therapeutics公司的首席科学家、TIL专家Nick Restifo说，批准“是一项伟大的成就”。他说，在不久的将来，这将为TILs用于治疗其他癌症铺平道路，包括肺癌和胰腺肿瘤。

《自然》杂志与科学家们讨论了TIL疗法及其未来。

TILs是如何制作和使用的?

在一个人的肿瘤被切除后，外科医生将组织样本送到实验室，从样本中分离出TILs，让TILs生长三周，直到它们繁殖成数十亿个细胞。在将TILs重新注入患者体内之前，接受治疗的人会接受化疗和一种名为白细胞介素-2 (IL-2)的免疫化学物质，这种化学物质会暂时杀死免疫细胞，为TILs腾出空间。

目前，lifileucel只能用于某些类型的晚期黑色素瘤患者的最后一线治疗，这些黑色素瘤对其他治疗没有反应。但Iovance和其他公司目前正在测试lifileucel作为黑色素瘤的一线治疗药物。一些证据表明，在积极的治疗伤害肿瘤中的TILs之前，作为一线或二线治疗可能会更有效。

TILs的效果如何?

在Iovance对153名黑色素瘤患者进行的试验中，31%的参与者的肿瘤缩小了。在丹麦进行的第二项试验中，接受TIL治疗的患者中有20%完全缓解，而接受另一种药物治疗的患者中只有7%。

Amod Sarnaik是佛罗里达州坦帕市莫菲特中心的外科肿瘤学家，他领导了Iovance的试验，他说实体肿瘤通常会对化疗等治疗产生抗药性。但Sarnaik说，切除大部分肿瘤并注入数十亿TILs通常足以“蛮力”战胜癌症。然后，免疫系统会“记住”最有效的TILs，以便在癌症复发时迅速将其剔除。

有什么副作用?

该疗法的大多数副作用，如贫血和发烧，来自化疗和IL-2治疗，用于为患者准备TIL输注。但是Sarnaik说，如果TILs在攻击肿瘤细胞的同时也攻击正常细胞，就有“误伤”的风险。这可能导致自身免疫性疾病，如白癜风，其中TILs通过攻击色素细胞导致皮肤变色。

TILs是如何监管的?

与CAR - T细胞类似，TILs是自然产生的细胞，对每个人都有特异性。但是，CAR - T细胞是经过基因工程改造来攻击癌细胞上的特定抗原的，没有人知道任何特定的人的TILs针对的是哪种抗原——尽管这在很大程度上并不重要，只要它们对个体有效。Restifo说:“每个病人使用的药物都不一样。”

由于FDA不可能评估每个患者的TILs，因此该机构转而批准了Iovance用于繁殖细胞的过程，以及它们用于癌症患者的方式。而且由于TILs是自然发生的，公司只能对其工艺申请专利，而不能对整个细胞申请专利。Sarnaik说:“这对我们所有人来说都是好消息，我们正在努力开发不同的方法来改善这一过程。”

治疗费用是多少?

Iovance说，它计划收取51.5万美元的治疗费用，这甚至比美国批准的6种CAR-T疗法中的一些还要昂贵。

哥本哈根大学医院的癌症免疫学家Inge Marie Svane正在欧洲进行TIL试验，她说，但其他方法可能会使TIL更便宜。几所大学医院在没有公司参与的情况下，正在开发治疗黑色素瘤的TILs，整个过程花费约5万欧元。

TILs的下一步是什么?

数十家公司正在开发治疗其他类型肿瘤的TILs，其中一些已被证明对宫颈癌和肺癌有效。研究人员正在开发诸如基因操作之类的改进方法，使TILs能够更好地浸润和杀死肿瘤。例如，Svane即将开始一项临床试验，研究一款新的TILs，這種TILs將缺失一個關鍵的基因，該基因可誘導癌细胞杀死TILs。“我们想要的是完全缓解，”她说。