海鞘中的天然化合物可以抗癌的原理

Trabectedin是从海鞘中提取的一种很有前景的药物，已经显示出在对抗常规治疗无效的癌症方面的潜力。然而，直到现在，其确切的作用机制仍然是难以捉摸的。由韩国基础科学研究所基因组完整性中心的SON Kook博士和Orlando D. SCHÄRER教授，以及瑞士苏黎世联邦理工学院的Vakil TAKHAVEEV博士和Shana STURLA教授共同领导的一项合作努力，揭示了这种神秘化合物的内部工作原理。

　　

许多抗癌药物的作用是靶向癌细胞内的DNA，阻止它们的增殖。然而，癌细胞偶尔会发展出修复这些药物造成的损伤的机制，从而降低了它们的有效性。因此，医生们越来越多地采用一种被称为精准医学的新方法来治疗癌症。这种方法包括选择与个体癌症的独特属性精确匹配的药物。事实证明，精准医疗在治疗那些已经进化到无法逃避常规治疗的癌症方面尤其有益。

Trabectedin是一种从海鞘(Ecteinascidia turbinata)中提取的有前景的药物，在对抗对常规治疗产生抗药性的癌症方面显示出了潜力。然而，直到现在，其确切的作用机制仍然是难以捉摸的。由韩国基础科学研究所基因组完整性中心的SON Kook博士和Orlando D. SCHÄRER教授，以及瑞士苏黎世联邦理工学院的Vakil TAKHAVEEV博士和Shana STURLA教授共同领导的一项合作努力，揭示了这种神秘化合物的内部工作原理。

利用高灵敏度、高通量的COMET芯片检测细胞基因组中形成的断裂，IBS研究人员发现，trabectedin在癌细胞的DNA中诱导了持续的断裂。研究人员表明，这些DNA断裂仅在具有高水平DNA修复的细胞中形成，特别是那些运行转录偶联核苷酸切除修复(TC-NER)途径的细胞。

TC-NER是识别转录过程中DNA损伤的重要机制，启动涉及两种内切酶ERCC1-XPF和XPG的修复过程。Trabectedin的DNA损伤破坏了这一过程，它允许ERCC1-XPF进行初始切割，但阻断了XPG的后续作用，从而停止了TC-NER过程。这种对修复过程的破坏导致了长期的DNA断裂，最终杀死了癌细胞。

对trabectedin诱导的DNA断裂模式的分析表明，断裂在整个基因组中形成，但仅在主动转录和TC-NER发生的位点形成。利用对DNA断裂积累机制的新认识，研究人员试图确定这些断裂发生在基因组的哪个位置。这导致了一种名为TRABI-Seq(用于trabectedin诱导断裂测序)的新方法的发展，该方法可以精确识别肿瘤细胞DNA中trabectedin的作用位点。

“ERCC1-XPF的切口在DNA中产生了一个显著的游离羟基，使我们能够对DNA进行测序并定位这些断裂，”Son博士解释说。

TRABI-Seq正在各种癌细胞上进行测试，以确定trabectedin在靶向具有高级DNA修复能力的肿瘤中的疗效，这些肿瘤通常与癌基因激活导致的转录水平升高有关。希望这些发现将有助于将trabectedin定位为识别易感癌症的预测标记物和精确治疗的治疗选择。trabectedin有能力靶向对常规疗法有抗性的肿瘤，它可能为对抗耐药癌症提供进一步的希望，因为它具有高度活跃的DNA修复能力。

Trabectedin derails transcription-coupled nucleotide excision repair to induce DNA breaks in highly transcribed genes