研究揭示了Kdm1a蛋白在维持神经元身份中的作用

细胞的特性决定了其整个生命周期的形态和功能。研究维持神经元身份的机制对于理解罕见的神经系统疾病和神经退行性疾病至关重要。发表在《自然通讯》上的一项新研究表明，小鼠和人类的自然衰老都会产生类似的缺陷，即缺乏Kdm1a蛋白。

　　

表观遗传过程允许不同类型的细胞从一个基因组中出现。在整个发育过程中，细胞通过以不同的方式表达相同的基因组而分化并获得不同的特征。然而，这个过程的一个鲜为人知的方面是细胞如何随着时间的推移保持其独特的身份。一项由神经科学研究所(西班牙国家研究委员会(CSIC)和埃尔切米格尔Hernández大学(UMH)联合中心的Angel Barco领导的神经元可塑性转录和表观遗传机制实验室领导的研究已经确定，蛋白质Kdm1a在保持神经元的身份方面起着至关重要的作用。

神经元是一种具有非常特殊的核结构的细胞，因为一旦它们在发育过程中形成，它们就不会再分裂，这就是为什么神经元需要在其整个生命周期中精确地保持其身份。“身份是由做了什么和没做什么决定的;在表观遗传水平上，这可以转化为表达的基因，也可以转化为未表达的基因，”安吉尔巴科解释说。

发表在《自然通讯》杂志上的这项研究结果表明，删除成年小鼠前脑神经元中的Kdm1a会触发通常不应在神经元中表达的基因的表达，从而损害神经元的身份。研究人员证实，在正常的老年小鼠中，在失去Kdm1a的小鼠中，被抑制的相同基因在早期被激活，这表明自然衰老会再现与缺乏Kdm1a相同的缺陷，尽管规模较小。他们发现，消除这种蛋白质会在表观遗传水平上加速神经元衰老，并改变基因转录。

专家们通过与Vicente Sánchez Mut合作，将这些发现与人类数据联系起来。Mut是美国国立大学衰老和阿尔茨海默病功能表观基因组学实验室的负责人。他们使用了一个50至80岁人群的数据库，发现随着人们年龄的增长，一些典型的沉默基因的表达也显著增加。

此外，这项工作表明Kdm1a的抑制功能通过染色质结构的调节维持了应该表达的基因和应该沉默的基因之间的分离。这种“区室”的分离使得神经元在整个生命周期中保持有序，这对保持其特性至关重要:“我们知道，紊乱会产生有害的影响，无论是在衰老还是智力残疾方面，因为它模糊了应该表达什么和不应该表达什么之间的界限，”该文章的第一作者比阿特丽斯·德尔·布兰科说。

为了了解Kmd1a在区区化中的作用，研究人员与杰克逊基因组医学实验室前主任阮义军合作进行了一项实验，他们使用了一种技术来显示DNA在细胞核内是如何折叠的，以及它是如何在三维空间中组织的。这些数据与使用超分辨率显微镜获得的图像进行了对比。这两种方法都表明，一些被抑制的基因开始表达，因为在Kdm1a缺失后，分隔染色质活性和非活性区域的屏障被削弱了。

Barco在美国国立大学领导的实验室研究与编码表观遗传调节因子的基因突变有关的罕见神经系统疾病。发育过程中Kmd1a蛋白的突变与一种极其罕见的智力障碍有关，即腭裂、精神运动迟缓、独特的面部特征和智力残疾(CPRF综合征)。Angel Barco强调了研究罕见疾病的重要性，以扩大该领域知识的局限性。