为什么大脑如此容易发炎?

所有活细胞都含有核糖核酸(RNA)，这种分子传递遗传信息以保持细胞功能。但这些必要的分子也会引发细胞警报。长长的缠绕在一起的RNA链……

　　

控制神经炎症。正常神经元(上图)产生少量双链DNA(绿色)，使炎症保持在低水平，并准备好对抗入侵的病毒。但如果神经元积累了极高水平的dsRNA，如ADAR1敲除神经元(下图)，则可能发生毒性炎症和神经元死亡。

所有活细胞都含有核糖核酸(RNA)，这种分子传递遗传信息以保持细胞功能。但这些必要的分子也会引发细胞警报。例如，病毒中长而扭曲的RNA链是入侵者的标志，人类免疫系统会在它们存在时触发炎症。

在她的研究生涯早期，Hachung Chung博士想知道免疫系统如何区分致病病毒RNA和我们自己的正常RNA。现在，这个问题把她的研究引向了一个令人惊讶的方向——对脑部疾病的研究，包括阿尔茨海默氏症、肌萎缩侧索硬化症(ALS)和狼疮脑雾。Chung的最新研究结果表明，大脑中对自身RNA的错误感知可能是导致这些慢性炎症的原因。

“我认为神经退行性疾病是生物医学的最后一个前沿，治疗方法的发展一直是混乱和缓慢的，”瓦格洛斯内科和外科医学院微生物学和免疫学助理教授Chung说。“我认为，对于这些疾病中的许多疾病，如果我们能够以正确的方式利用免疫系统，我们可能会看到突破。”

免疫学和脑科学的融合

科学家们早就知道，负责识别病毒的免疫分子，即模式识别受体，可以检测到病毒的双链RNA结构，这种结构是当两条互补的RNA链结合在一起时形成的。

作为博士后，Chung最初研究了RNA修饰酶ADAR1是否可以靶向病毒dsRNAs并改变病毒感染的过程。然而，大约在同一时间，另一位研究人员发现，破坏ADAR1功能的突变会导致自身免疫性疾病Aicardi-Goutières综合征(AGS)，在这种疾病中，免疫系统攻击健康的脑细胞。

这些令人惊讶的发现表明，ADAR1不仅在病毒感染中很重要，而且在其他方面对保持体内生物和平至关重要。

Chung回忆说:“我认为没有这种RNA编辑蛋白会突然在大脑中引起如此严重的症状，即使周围没有病毒，这真的很有趣。这让我非常好奇，除了它在病毒感染中的作用外，这种蛋白质是如何保持我们的健康的。”

Chung随后与洛克菲勒大学的导师Charles Rice合作，发现ADAR1介导的对我们自身双链RNA分子的修饰可以防止模式识别受体在健康组织中不断引发炎症。该团队于2018年在《Cell》杂志上报告了他们的发现。

这一发现满足了Chung对模式识别受体如何避免标记健康人类RNA的部分好奇，但问题仍然很多。

Chung说:“我们仍然不知道ADAR1是如何将人类RNA隐藏在模式识别受体之外的我们认为它可能会在RNA双工中产生一点扭结，使其更难被模式识别受体发现。”

2019年，Chung在哥伦比亚大学成立了自己的研究实验室，她对ADAR1的研究仍在继续。她想找出为什么AGS的症状主要出现在大脑中，而RNA却遍布全身。如果ADAR1的突变使免疫系统识别大脑中的RNA并引发炎症，为什么它不会在心脏、肝脏、血液和其他地方引起类似的高水平炎症呢?

引发脑部炎症

在她于2023年10月发表在《Science Immunology》上的最新研究中，Chung实验室的两名成员Tyler Dorrity博士和Heegwon Shin博士设计了缺乏ADAR1的干细胞，然后诱导正常干细胞和没有ADAR1的干细胞发育成神经元和其他细胞类型。他们发现，与其他细胞相比，神经元具有更多长的双链RNA结构，就像在病毒中发现的那样。

没有ADAR1，大多数细胞只有少量的双链RNA供模式识别受体标记为危险。另一方面，神经元有很多。没有ADAR1来伪装RNA，模式识别受体会立即引发神经元的炎症。反过来，这种炎症会增加模式识别受体的水平，在一个难以停止的循环中加剧反应。

Chung说:“一旦你的炎症出现了最初的高峰，无论是由于病毒还是自身免疫反应，你都可以被锁定在这个循环中，模式识别受体不断寻找RNA，然后你就会产生更多的模式识别受体。”

这可能解释了AGS患者大脑中发生的事情，但也暗示了狼疮脑雾、ALS和阿尔茨海默病等疾病中难以停止的炎症的可能机制。

经常巡逻

为了对抗孤立神经元中的炎症，Chung的团队降低了细胞中自由漂浮的双链RNA的水平。虽然这确实减少了炎症，但它也带来了另一个惊喜:神经元突然变得更容易受到寨卡病毒和单纯疱疹病毒的感染。

Chung说:“我们意识到，对你的神经元来说，这种低水平的炎症实际上很重要。”

她推测，这种由大脑中的RNA引发的轻微炎症扮演了炉子上的先导灯的角色——它使免疫系统处于激活状态，并在有病毒入侵时准备更快地做出反应。

Chung说:“在教科书中，我们已经了解到模式识别受体坐在那里等待病原体。但我们的研究开始表明，也许这些分子总是感知我们自己的一些RNA，并将炎症保持在非常低的水平。”

Chung并没有因为她最新研究中的所有惊喜而气馁，相反，她比以往任何时候都更有动力去理解大脑和其他地方RNA和免疫反应之间复杂的相互作用。

“科学是会上瘾的，”她说。“我喜欢那些实验成功的谦卑时刻，但它给你的结果与你预期的完全不同。它只是证明了还有很多东西需要理解。”