端粒靶向药物在小细胞肺癌模型中显露希望：促癌症起始细胞死亡并促进抗肿瘤免疫

小细胞肺癌的有效疗法很少，高度转移，容易耐药。一种靶向端粒的核苷类似物可以优先被端粒酶引入并破坏端粒，导致癌细胞死亡，保留正常细胞，在小细胞肺癌模型中展露希望。

　　

小细胞肺癌是一种特别致命的癌症，几乎没有有效的治疗选择。据德克萨斯大学西南医学中心的研究人员报告他们发现一种分子在小细胞肺癌(SCLC)的临床前模型中具有杀死肿瘤细胞和激发免疫反应的能力。该研究结果发表在《自然通讯》杂志上，可能会开启更成功的小细胞肺癌治疗方案，这种肺癌是美国癌症相关死亡的主要原因之一。

小细胞肺癌(SCLC)的有效治疗方法很少，虽然SCLC肿瘤最初可能对治疗有反应，但它们是高度转移的，容易产生治疗耐药性，往往能成功地躲过人体的免疫系统。铂与依托泊苷的联合治疗一直是SCLC的主要治疗方法。大多数肿瘤最初对铂和依托泊苷联合治疗有显著反应，但几乎所有肿瘤最终都产生耐药性，复发导致患者死亡。免疫检查点阻断(ICB)联合化疗也被FDA批准用于治疗小细胞肺癌(SCLC)；然而，与在非小细胞肺癌(NSCLC)中经常观察到的持久反应相比，这种组合只能提供几个月的获益。PD-L1和MHC1的低表达、NK细胞激活受体NKG2D的低配体水平以及肿瘤微环境(TME)中免疫细胞的缺乏可能是SCLC中免疫治疗耐药的一些因素。这突显了创新治疗方法的必要性。

像大多数肿瘤一样，SCLC依赖于端粒酶全酶来绕过端粒缩短引起的复制性衰老。端粒是DNA序列末端的保护帽，端粒酶是一种保存端粒的酶，正常细胞会随着端粒的缩短而死亡或衰老，但在癌细胞产生端粒酶帮助癌细胞维持端粒，延长寿命并转移。85-90%的人类癌症是端粒酶阳性，但除了增殖的干细胞样细胞外，端粒酶在大多数成人组织中未被检测到。几乎所有SCLC端粒酶都是阳性的，这表明靶向端粒酶可能是治疗SCLC的一种合理策略。第一种直接端粒酶抑制剂GRN163L (Imetelstat)在体外对NSCLC有疗效，但在包括晚期NSCLC患者的临床试验中没有改善无进展生存期(PFS)。临床结果回顾起来并不令人惊讶，因为用Imetelstat治疗的癌细胞必须经历多轮细胞分裂，以使其端粒达到导致细胞死亡的临界点。相比之下，6-Thio-2 ' -脱氧鸟苷(6TdG)是一种修饰的嘌呤类似物，对端粒酶具有高亲和力，具有独立于端粒长度的抗肿瘤活性，与Imetelstat相比，其起效时间明显缩短。在体内给药后，6TdG被转化为6-硫代-2 ' -脱氧鸟苷-5 ' -三磷酸，并立即结合到端粒中，导致端粒快速功能障碍和脱帽，导致肿瘤细胞DNA损伤反应激活和凋亡。6TdG被证明对NSCLC、NRAS突变黑色素瘤和儿童脑肿瘤模型有效。在免疫原性结肠癌模型中，这种抑制剂被证明主要通过树突状细胞激活抗肿瘤免疫。

这项研究的重点是利用端粒酶作为治疗靶点。Esra a . Akbay博士是德克萨斯大学西南分校Harold C. Simmons综合癌症中心发展和癌症研究项目的成员，她和她的团队设计了一系列使用端粒靶向分子—— 一种核苷类似物，6-硫代-2 ' -脱氧鸟苷(6TdG)，进入血液后，6TdG迅速进入肿瘤细胞，优先被端粒酶结合到端粒中，导致端粒功能障碍和细胞死亡，而同时保留健康细胞。6TdG目前处于II期临床试验中，

通过临床前小鼠和人类衍生模型，表明6TdG在未经化疗及耐药患者来源的SCLC系、同源免疫能力小鼠模型和人源SCLC异种移植模型中具有抗肿瘤功效。6TdG通过诱导端粒功能障碍，从而选择性地消耗端粒酶活性高的癌起始细胞(CICs)，有效地阻碍原发性SCLC肿瘤的生长并减轻转移。低间歇剂量的6TdG可有效抑制肿瘤生长并减少转移负担。抗肿瘤功效与通过表达L1CAM/CD133和最高端粒酶活性鉴定的癌起始样细胞(CICs)亚群的减少相关。6TdG治疗也导致先天和适应性抗肿瘤反应的激活。从机制上讲，6TdG通过激活肿瘤细胞STING信号通路，消耗CICs并诱导i型干扰素信号通路，从而导致肿瘤免疫可见性。在同源和人源化SCLC异种移植模型中，6TdG治疗后对辐射的敏感性增加，这两种模型都依赖于宿主免疫细胞的存在。体内实验表明，6TdG的治疗作用涉及NK和CD8 T细胞，在缺乏功能性NK或CD8 T细胞的小鼠中治疗反应减弱证明了这一点。值得注意的是，当与放疗联合使用时，6TdG表现出持久的反应。研究突出了6TdG的免疫增强和减少转移的作用，为SCLC提供了一种有希望的潜在治疗方法。

“我们有一个非常令人兴奋的新药，可以针对一种非常难以治疗的疾病，”Esra a . Akbay博士说，他是德克萨斯大学西南分校Harold C. Simmons综合癌症中心的病理学助理教授和发展与癌症研究项目的成员。“这项研究标志着朝着可能重塑小细胞肺癌患者护理标准迈出了关键一步。”“很难设计出影响癌细胞DNA的治疗方法，因为大多数时候它们对产生免疫细胞和血细胞的骨髓细胞也有毒性，”“但在治疗剂量下，6-硫代dG对健康细胞是无毒的。”

Akbay博士的团队在体外和小鼠模型中测试了6-硫代葡萄糖的功效，发现它可以抑制SCLC细胞的生长，即使是那些对化疗有抵抗力的细胞。该药对肿瘤免疫环境也有积极作用。研究人员发现，6-硫代葡萄糖使免疫系统更容易发现小鼠的SCLC。它增加了T细胞和自然杀伤细胞的募集，减少了能够促进肿瘤生长的骨髓细胞的存在。在免疫系统完好的小鼠中，他们发现6-硫代dg可以使SCLC细胞对放射治疗敏感。