肠道菌群代谢产物吲哚丙酸抑制结核分枝杆菌的新机制

　　

　　近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院张天宇课题组在ACS Infectious Disease期刊发表了题为“Indole propionic acid disturbs the normal function of tryptophanyl-tRNA synthetase in Mycobacterium tuberculosis”的研究成果，该研究揭示了肠道菌群代谢产物吲哚丙酸（IPA）可以通过干扰结核分枝杆菌（简称结核菌）色氨酰-tRNA合成酶（TrpRS）的正常功能来发挥其对分枝杆菌的抑制作用。

　　结核病是由结核菌感染所引发的传染性疾病。除新型冠状病毒肺炎外，结核病是目前世界上单一病原体导致死亡人数最多的疾病，是全球重大公共卫生问题之一。IPA是由肠道菌群产生的一种代谢产物，是色氨酸的脱氨产物，在体外和体内对结核菌具有活性（Negatu, D. A., et al., Antimicrob Agents Chemother, 2018）。先前Thomas Dick课题组证实IPA可以通过模拟色氨酸作为邻氨基苯甲酸合成酶的变构抑制剂，通过阻断结核菌中色氨酸的合成来发挥其抗菌作用（Negatu, D. A., et al., mBIO, 2019）。

　　在本研究中，研究人员揭示了IPA对结核菌的新作用机制：IPA可以与结核菌TrpRS结合并干扰其催化活性来发挥其抑菌作用。TrpRS在细菌中催化两步反应：第一步通过水解ATP激活色氨酸形成色氨酰-AMP，第二步将活化的Trp转移到tRNATrp产生Trp-tRNATrp。具体而言，研究团队通过前期调研发现使用IPA和结核菌TrpRS抑制剂吲哚霉素筛选的耐药突变结核菌中都具有相同的基因突变，这引起了研究人员的注意，从而提出IPA作为色氨酸的结构类似物能够占据TrpRS的色氨酸口袋发挥其抑菌作用的假说。

　　在本研究中，研究人员发现IPA可以对接到结核菌TrpRS的色氨酸结合口袋，并通过等温滴定量热法进一步证实了这一点。在基因水平，野生型trpS在结核菌中过表达使IPA对结核菌的最小抑制浓度升高了32倍，而在耻垢分枝杆菌中敲低trpS使其对IPA更加敏感。另外，在培养基中添加色氨酸可消除IPA对结核菌的抑制作用。最后，通过生化反应证明TrpRS在缺乏色氨酸作为底物的反应中仍能催化IPA和ATP转化为焦磷酸，但相较于TrpRS生理底物色氨酸，IPA与TrpRS的结合能力较弱，被催化的反应速率较慢，最终表现出IPA对TrpRS正常催化功能的抑制和干扰。而IPA对TrpRS的干扰会阻碍结核菌中蛋白质的合成，最终表现为IPA对结核菌生长的抑制。

　　综上，该研究揭示了IPA对结核菌的新作用机制，即IPA可以与TrpRS结合并干扰其催化活性从而发挥其抑菌作用。这些发现不仅加深了对药物如何对抗结核菌的理解，还为抗结核药物的设计和优化开辟了新的可能性。

　　中国科学院广州生物医药与健康研究院硕士生韩星丽为该论文的第一作者，中国科学院广州生物医药与健康研究院张天宇研究员和H.M. Adnan Hameed助理研究员为该论文的通讯作者。该研究得到了中国工程院院士钟南山、中国科学院广州生物医药与健康研究院熊晓犁研究员的支持，获国家重点研发计划、国家自然科学基金、广东省基础与应用基础研究基金等项目的资助。

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