《Nature》延缓衰老和某些神经退行性变的秘密途径

新的研究表明，阻断cGAS/STING通路可以减少与年龄相关的炎症和认知能力下降，这可能是神经退行性疾病的潜在治疗靶点。

　　

抑制衰老小鼠的STING蛋白可以减少炎症，改善记忆和身体功能，这是一种缓解衰老相关挑战的有希望的方法。

随着年龄的增长，我们的身体会发生各种变化，这些变化会影响我们的整体健康，使我们更容易生病。衰老过程中的一个常见因素是低度炎症，它会导致与年龄相关的衰退和损伤。然而，直到现在，导致这种炎症的确切途径及其对自然衰老的影响仍然难以捉摸。

cGAS/STING在衰老中的作用

由EPFL的Andrea Ablasser领导的一项新研究表明，一种名为cGAS/STING的分子信号通路在导致慢性炎症和衰老过程中的功能衰退中起着关键作用。通过阻断STING蛋白，研究人员能够抑制衰老细胞和组织中的炎症反应，从而改善组织功能。

cGAS/STING是一种检测细胞中DNA存在的分子信号通路。它涉及两种蛋白质，环GMP-AMP合成酶(cGAS)和干扰素基因刺激因子(STING)。当被激活时，cGAS/STING会触发免疫反应来防御病毒和细菌感染。

cGAS/STING与细胞衰老的关系

Ablasser和她的同事之前的工作已经将cGAS/STING与许多生物过程联系起来，包括细胞衰老，这是衰老的标志。基于此，研究人员调查了它是否可能是衰老过程中免疫反应不适应的基础。

研究发现，激活STING蛋白会触发小胶质细胞中特定的基因活动模式，小胶质细胞是大脑免疫细胞的第一道防线。这些基因激活模式与不同神经退行性疾病(如阿尔茨海默病和衰老)中产生的小胶质细胞中的基因激活模式相匹配。

Ablasser说:“为了寻找cGAS-STING通路参与衰老的机制，我们考虑了异常的线粒体DNA物种。众所周知，线粒体是负责能量产生的细胞器，在衰老和疾病中功能失调。事实上，在年老而不是年轻小鼠的小胶质细胞中，线粒体DNA在细胞质中积累，这表明cGAS-STING途径可能导致衰老的大脑炎症。”

阻断STING对衰老的影响

研究人员在老年小鼠身上研究了阻断STING蛋白的效果。正如其在炎症驱动中的核心作用所预期的那样，抑制STING减轻了外周和大脑中的炎症标志物。更重要的是，接受STING抑制剂治疗的动物在空间记忆和联想记忆方面表现出显著的增强。STING阻断也影响身体功能，改善肌肉力量和耐力。

这项研究促进了我们对衰老相关炎症的理解，也为减缓与年龄相关的神经退行性疾病的认知退化提供了潜在的策略。对控制小胶质依赖性神经毒性的神经免疫串扰的精确阐明也为未来神经退行性疾病的研究带来了希望。

参考文献:“cGAS–STING drives ageing-related inflammation and neurodegeneration” by Muhammet F. Gulen, Natasha Samson, Alexander Keller, Marius Schwabenland, Chong Liu, Selene Glück, Vivek V. Thacker, Lucie Favre, Bastien Mangeat, Lona J. Kroese, Paul Krimpenfort, Marco Prinz and Andrea Ablasser, 2 August 2023, Nature.