精确药物靶向HIV的Nef蛋白

　　

密歇根大学的一组研究人员在实验室中成功地修饰了一种天然化合物，从而产生了具有抗艾滋病毒活性的高级先导化合物。

他们的研究结果发表在3月7日的《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)上，为开发可能有助于治愈而非治疗艾滋病毒的药物提供了一条新的途径。

尽管有有效的治疗方法来控制艾滋病毒，但由于这种病毒能够隐藏在免疫系统中，潜伏在受感染的细胞库中，因此治愈方法仍然难以捉摸。“对于大多数病毒，当人们被感染时，他们会生病一段时间，然后免疫系统开始发挥作用，病毒被清除。但是，一旦患者感染了艾滋病病毒，这种病毒就会伴随他们的一生，这意味着他们必须无限期地接受治疗，”密歇根大学微生物学和免疫学教授Kathleen Collins说。

艾滋病病毒能够隐藏在患者细胞中的一个关键因素是病毒产生的一种叫做Nef的蛋白质。这种蛋白质关闭了细胞通常用来提醒免疫系统感染的系统，从而阻止免疫细胞识别和清除病毒。

Collins和她的实验室已经研究这种蛋白质超过15年，研究它是如何工作的，以及它是如何被禁用的。她和密歇根大学生命科学研究所教授David Sherman此前发现，自然界中发现的一种化学物质可以抑制HIV Nef，使免疫系统能够发现并消除病毒感染的细胞:一种叫做康纳霉素A (CMA)的化合物，它是由土壤衍生的微生物产生的。

然而，在其自然形式下，CMA作为一种潜在的治疗方法提出了几个挑战。团队要克服的第一个挑战是补给。虽然CMA是一种天然存在的化合物，但产生它的原始细菌数量太少，无法用于实验室的测试和修改。

开发CMA作为抗HIV药物的另一个主要挑战是Nef不是CMA的主要靶点。

“CMA在人体细胞中的主要作用是抑制一种叫做V-ATP酶的酶，在这种情况下，我们绝对不想阻止它，”谢尔曼说，他也是密歇根大学药学院、医学院和文学、科学和艺术学院的教授。“因此，我们需要找到一种方法来改变CMA的活性，扩大有效剂量差距，当它开始抑制我们的目标- HIV Nef -;而不影响其典型的细胞靶标V-ATP酶。”

通过这项最新的研究，该团队克服了这两个挑战。利用生物工程技术，谢尔曼的团队能够开发出一种菌株，使CMA的产量增加了2000倍。实验室里的合成化学家们随后创造了这种化合物的70多种新变体，交换了不同的化学基团，以测试它们对抗HIV Nef的效力。

Collins的实验室团队对新化合物进行了一系列测试，以测量它们对细胞的毒性，以及它们如何影响HIV Nef和V-ATP酶的活性。

医学院内科教授Collins说:“尽管我们知道CMA对HIV Nef蛋白非常有效，但所有药物都有副作用。因此，在考虑将这种药物用于动物或人类之前，我们希望确保我们已经尽了一切努力来减少这种药物的副作用。”

该团队现在已经有了几种CMA类似物，它们在非常低的剂量水平下就能有效地阻断HIV Nef，而不会中断脱靶效应或对人体细胞产生毒性。然而，他们警告说，在这些化合物准备好在临床环境中进行进一步测试之前，还有几个重要的步骤要做。

Sherman说:“我们确实受到鼓舞，因为我们的小组已经解决了一些非常重要的问题。我们已经设计了微生物，以产生可持续的天然产物分子供应，并有很好的化学方法来制造新的类似物。我们有合适的方法来继续跟踪关键的毒性和效力参数，以进一步减少脱靶效应。”