接种疫苗反应低为何与睡眠时间短相关？研究揭示睡眠刺激免疫系统的分子机制

慕尼黑大学的研究人员用研究数据证明，睡眠增强了T细胞向淋巴结迁移的潜力，增强免疫反应。

　　

慕尼黑大学的研究人员证明，睡眠可增强T细胞向淋巴结迁移的潜力。

睡眠有益健康——这一常识有科学依据。研究已经表明，在接种疫苗后睡觉的人，免疫反应的平均强度是接种疫苗后一夜没有睡觉的人的两倍。然而，在此之前，对这一现象的细胞生物学原因研究甚少。由慕尼黑大学医学心理学研究所的Luciana Besdovsky教授领导的一个研究小组现在已经证明，睡眠促进了免疫细胞——所谓的T细胞——向淋巴结迁移的潜力。研究人员在《大脑、行为和免疫》杂志上发表了他们的研究结果。

文章摘要
睡眠有力地支持适应性免疫的形成，例如在接种疫苗后。然而，潜在的机制在很大程度上仍然不清楚。我们在健康人群中发现，与夜间清醒相比，睡眠特异性地促进了各种T细胞亚群向趋化因子CCL19的迁移，这对于淋巴结归巢至关重要，因此，对于启动和维持适应性免疫反应至关重要。向炎性趋化因子CCL5的迁移未受影响。与睡眠参与者的血浆一起培养细胞同样增加了CCL19引导的迁移，这种效果依赖于生长激素和催乳素信号。这些发现表明，睡眠通过增加激素释放，选择性地促进T细胞的淋巴结归巢潜能，从而揭示了睡眠对人类适应性免疫支持作用的因果机制。

研究亮点

• 睡眠增强了T细胞向健康人淋巴结的迁移潜力。
• 睡眠参与者的血浆模拟了睡眠对T细胞迁移的影响。
• 生长激素和催乳素是这种睡眠效应的主要激素介质。

背景

睡眠是适应性免疫的重要调节器。例如，在疫苗接种的背景下已经证明了这一点：在人类的实验研究中，与晚上保持清醒相比，疫苗接种后的睡眠使抗原特异性抗体和t细胞反应增加了一倍。这些发现得到了对更大人群的观察性研究的证实，这些研究表明，习惯睡眠时间短与疫苗接种反应降低之间存在密切联系。最近的一项荟萃分析显示，客观评估的睡眠时间短与抗病毒疫苗接种免疫反应降低始终相关。睡眠对适应性免疫形成影响的潜在机制尚不清楚。基于与夜间清醒相比，睡眠会急剧减少血液中T细胞的数量，有人认为睡眠会促进T细胞的外溢出，并随后重新分布到淋巴结(LN)，在那里启动适应性免疫反应。考虑到更多的T细胞被招募到淋巴结与更强的适应性免疫反应相关，睡眠对T细胞迁移到淋巴结的促进作用可能是睡眠增强疫苗接种反应的机制。动物研究表明，在睡眠不足的小鼠中，淋巴结中的淋巴细胞数量减少，免疫细胞募集到淋巴结的重要基因mRNA表达水平下降。具体来说睡眠不足小鼠的选择素CD62L（selectin CD62L，在初始T细胞和中央记忆T细胞中高表达）mRNA水平降低、在淋巴结的高内皮小静脉(HEVs)中表达的CCL19mRNA水平降低，和其对应的受体CCR7表达降低（在初始T细胞和中央记忆T细胞中表达)。然而，到目前为止，睡眠确实促进淋巴细胞向淋巴结迁移的证据尚缺乏。在本研究中，作者在健康人群中调查了睡眠以及相关的内分泌环境是否会增加各种T细胞亚群向淋巴结归巢趋化因子CCL19的迁移。为了测试睡眠对t细胞迁移的潜在影响是否仅针对CCL19，或者睡眠是否会增加对趋化因子的反应性，作者还测试了对向另一种趋化因子CCL5(也称为RANTES)迁移的影响。CCL5是T细胞向炎症部位募集的主要调节因子，与CCL19的功能非常不同。

失眠后的显著差异

科学家们在两个24小时的疗程中反复检测了两种测试条件下健康男性和女性血液中不同亚群T细胞的浓度。其中一种条件下参与者被允许在晚上睡八小时，而在另一种测试条件下，他们晚上在床上放松但保持清醒。前臂导管通过管子连接到相邻的房间，可以在不打扰参与者睡眠的情况下采血。对血液样本的分析揭示了测试条件之间的显著差异:“我们的结果表明，睡眠促进了各种T细胞亚群的迁移潜力。”

T细胞向淋巴结的迁移

正如研究人员所证明的那样，睡眠增加了T细胞向“归巢”趋化因子CCL19定向迁移，而不是向CCL5的迁移。CCL19介导具有CCL19相应受体的T细胞迁移到淋巴结，在那里通过抗原“训练”T细胞的免疫防御，例如在接种疫苗后。在进一步的实验中，研究人员表明，将T细胞与从睡眠参与者身上提取的血浆一起培养，同样会增加T细胞的迁移潜力。“这表明，睡眠期间血浆中升高的可溶性因子介导了睡眠对T细胞迁移的影响。因此，我们可以在某种程度上利用睡眠者的血浆在实验室中重现睡眠的效果。”

这种效果依赖于生长激素(GH)和催乳素(PRL)，这两种激素支持适应性免疫功能，并在睡眠时大量释放。这两种激素在血浆中的浓度都显示出睡眠依赖性的变化，在夜间睡觉的参与者中浓度更高。“我们的研究结果也有潜在的临床意义，”Besdovsky说。“因此，生长激素和催乳素可以被认为是促进疫苗接种后免疫反应的新佐剂，特别是在老年人中，他们通常在睡眠中显示这些激素水平降低。”总的来说，作者认为这项研究是更好地理解为什么睡眠支持免疫反应的重要一步——例如，在接种疫苗后——以及为什么疫苗对老年人往往不太有效。