双重免疫治疗为艾滋病患者带来希望：在SHIV感染恒河猴中可诱导持久缓解

尽管抗逆转录病毒疗法(ART)通过抑制病毒复制的能力有效地控制HIV感染，但它不能完全根除潜伏的病毒库，一旦停止治疗就会复发。哈佛医学院的研究人员提出了双重免疫治疗，可能为解决这个问题带来希望。

　　

上个月68岁的美国加州男子保罗·埃德蒙宣布成为第五例被治愈的艾滋病患者，这消息重新引起了公众对艾滋病治疗的关注。尽管抗逆转录病毒疗法(ART)通过抑制病毒复制的能力有效地控制HIV感染，但它不能完全根除潜伏的病毒库，需要终身治疗，一旦停止即会复发，无法达到功能性治愈的最终临床目标。埃德蒙是因为白血病接受骨髓移植，与其匹配成功的骨髓捐赠者正好携带了罕见的能抵御艾滋病毒的基因突变，移植骨髓成功替代原有的免疫细胞而顺带成功清除了HIV病毒库，得以治愈艾滋病。但是这样的幸运实在非常罕见，骨髓移植的风险，能成功匹配携带基因突变的骨髓捐赠者，以及需要经济实力，非一般患者能及。开发新的HIV治疗方案依然有迫切需求。

哈佛医学院的研究人员提出了一种双重免疫疗法，在停止抗逆转录病毒治疗(ART)后可以持续控制病毒。他们使用广泛中和的抗体来对抗HIV-1包膜，以及一种可溶的白细胞介素-15超级激动剂来激活和扩增NK和CD8⁺T细胞，在感染SIV-HIV嵌合病毒的恒河猴停止抗逆转录病毒治疗后尝试采用这种方法处理。这种超级激动剂-抗体联合治疗主要通过增强CD8+T细胞反应，在超过70%的感染动物中诱导了长期的病毒控制，这表明在停止抗逆转录病毒治疗后，可能不需要完全根除艾滋病毒储存库来维持缓解。

文章摘要

根除病毒储存库是临床治疗HIV-1感染的主要障碍。在这里，作者证明了N-803(商品名Anktiva)和广泛中和抗体(bNAbs)在感染了嵌合病毒AD8 (SHIV-AD8)的恒河猴经过抗逆转录病毒治疗再停止治疗后，可以持续控制病毒。N-803结合bNAbs处理诱导免疫激活和短暂病毒血症，但仅有限地减少SHIV库。停止抗逆转录病毒治疗后，所有动物的病毒均出现反弹，随后约70%接受N-803+ bNAbs治疗的猕猴出现持久控制。病毒控制与N-803+bNAb协同作用引起的CD8+T细胞重编程相关。因此，完全根除具有复制能力的病毒库可能不是在停止抗逆转录病毒治疗后诱导持续缓解的先决条件。

潜伏的猴免疫缺陷病毒(SIV)/HIV-1病毒库在感染后的最初几天内在CD4+T细胞中建立，并且不能被宿主免疫系统或目前的抗逆转录病毒药物方案清除。在大多数停止抗逆转录病毒治疗的HIV-1感染者(PLWH，persons living with HIV-1)中，这种具有复制能力的病毒存档是病毒反弹的来源，被认为是HIV-1根除战略的关键障碍。

N-803(商品名Anktiva)是一种可溶性白细胞介素-15 (IL-15)超激动剂复合物，已被证明可显著增强自然杀伤细胞(NK)和CD8+T细胞群的动员和扩增。N-803正在临床前和临床试验中进行评估，用于治疗各种肿瘤适应症，最近有用于治疗HIV-1。有效的HIV-1包膜特异性广泛中和抗体(bNAbs)已被证明可以减少未经治疗的慢性SHIV感染恒河猴(RMs)和PLWH。治疗性bNAb也被证明能增强SHIV感染恒河猴和PLWH的CD8⁺T细胞应答。研究表明，在ART抑制下bNAb可刺激控制病毒血症控制长达4个月。在这里，我们证明了N-803联合bNAbs可以诱导HIV感染、ART抑制的恒河猴在ART停药后的长期病毒控制。病毒控制的主要机制与N-803+bNAbs诱导的CD8+T效应功能的增加有关。

来自两项独立研究的数据表明，N-803+bNAb(s)可以诱导SHIV- AD8感染恒河猴停药后病毒血症的长期控制。综合每个实验的结果，13只动物中有9只(~70%)接受N-803+bNAbs治疗，在研究1和研究2中分别维持了~10个月和~8个月的缓解。

尽管SHIV感染的恒河猴和PLWH之间存在显著差异，但我们试图尽可能地复制PLWH中的HIV库。因此，我们选择了一种严格的SHIV- AD8分离物，与其他SHIV分离物相比，它具有可重复的病毒反弹。此外，我们在感染的慢性阶段开始抗逆转录病毒治疗，此时病毒库和宿主免疫已经建立，这种情况与许多PLWH的临床鉴定和开始抗逆转录病毒治疗的时间大致相似。因此，我们的模型试图概括临床HIV情景，并且可能比使用极早开始ART或具有高自发控制率的SHIV分离株的研究提供更高的病毒控制阈值。我们的研究结果表明，完全根除具有复制能力的病毒库并不是停止抗逆转录病毒治疗后持续缓解的先决条件。此外，我们发现在严格的抗逆转录病毒感染模型中，免疫介导的病毒反弹控制是可以实现的、充分的和可持续的。