实时超声监控体内深层组织稳态和pH变化：设计创新的生物可吸收的pH响应材料

美国西北大学的研究人员介绍了一种生物可吸收的形状自适应材料结构，可以使用常规超声仪器实时监测深层组织手术缝合部位的稳态。

　　

如果诊断得太晚，术后胃肠道渗漏可能是致命的，并且在手术后3至7天发生率很高。这种并发症需要持续监测，但早期发现仍然是一个挑战。美国西北大学的研究人员描述了一类生物可吸收的pH响应材料，用于实时超声测量pH变化，可用于胃肠道手术后手术连接处泄漏的早期评估。设备在两种动物模型中进行了测试，其中包括猪，它们的胃肠道尺寸与人类相似。

监测手术部位的体内平衡提供了必要的生理和病理信息，对于在外部可观察到的症状出现之前进行早期诊断至关重要。准确、及时地评估深层组织内稳态失调通常需要昂贵的成像技术或侵入性活检。先进的超声成像方法越来越引起人们的兴趣，因为它们易于使用，广泛可用，没有辐射暴露，并且能够在高空间分辨率(几百微米)下探测到相当深度(10厘米或更多)。功能超声成像的最新进展表明了在复杂环境中监测生理和微生物动力学的可能性。

美国西北大学的研究人员介绍了一种生物可吸收的形状自适应材料结构，可以使用常规超声仪器实时监测深层组织稳态。将可生物吸收的小金属盘包裹在薄的pH响应水凝胶中，通过手术植入或注射器注射到患处，可实现用超声成像监控深层组织内的pH时空变化，适合用于胃肠道手术后吻合口泄漏的早期评估，并且在恢复期后其生物吸收消除了手术取出的需要。在小型和大型动物模型中的演示说明了监测小肠、胃和胰腺渗漏的能力。

材料及结构设计

这里介绍的毫米级生物可吸收材料结构可以通过常规超声成像对浅层或深层组织位置的化学或物理稳态参数的扰动进行实时时空测量，为临时患者监测提供了特定的临床相关用途。BioSUM植入物是生物可吸收、薄而灵活的，包含对称分布的结构集合，这些结构在嵌入柔软、形状自适应的基质材料(图1A)的超声图像中产生强烈的对比度，特征是生物可吸收、形状自适应、超声可读。环形特征用作将装置缝合到邻近组织的锚。矩阵(图1A，绿色)在与周围生物流体环境相互作用时经历了明确的尺寸变化，其数量取决于感兴趣的局部参数。这些转换改变了超声波指示器之间的间隔，其大小可以通过成像来定量确定。指示器由生物可吸收金属(例如，Mg, Zn, Fe, W或Mo)的小圆盘组成，选择最大限度地减少与周围环境的声阻抗不匹配，以确保超声图像的强对比度。设想的临床用例是在整个恢复期对患者的术后状态进行监测，之后通过水解和自然代谢反应被人体吸收，自然消除了该装置，从而绕过了手术提取过程的需要(图1,B至D)。

稳态pH调节对于维持正常的细胞和生理功能至关重要。扰动可能是由内源性代谢危机(如酸中毒或碱中毒)或外源性事件(如手术干预或创伤)引起的。例如，缝合手术后继发的胃肠道(GI)液体渗漏可能导致局部pH稳态的显著改变，并有可能传播到整个腹膜腔，导致器官功能障碍和衰竭。因此，准确监测缝合口周围组织的pH值为早期发现高灵敏度和特异性的渗漏提供了机会，从而允许进行治疗干预，从而降低胃肠道手术术后并发症的发病率和死亡率。在这里提出的方案中，作为手术的最后一步，在缝合位置附近缝合一个或多个biosum，为在恢复期通过超声成像进行频繁监测提供了基础，使用生物可吸收粘合剂进行固定的替代方法。该装置的小尺寸、薄的几何形状和柔软、灵活的机械性能提供了一种通过注射器注射的额外部署选择，以促进腹腔镜手术期间的植入(片S2)。它们的生物可吸收结构消除了在预期的手术时间框架后进行手术取出的需要。本文所举的例子说明了监测胃、小肠和胰腺渗漏作为三个代表性病例的能力(图1F)。

这些biosum依赖于水凝胶作为pH响应基质材料，适合在相应的pH值范围内操作。具体来说，胃环境的pH值可以低至1.0，因此需要水凝胶在这些酸性条件下膨胀，同时在这些腐蚀性环境中能提供稳定的化学和机械性能(BioSUM1)。相比之下，监测小肠渗漏依赖于pH值(~6.8)仅略低于正常生理水平(~7.4)的水凝胶(BioSUM2)。胰腺呈碱性，因此需要对pH值大于7.4有反应的水凝胶(BioSUM3)。图1G总结了这三类水凝胶及其对应的器官界面的相关pH范围。每一种都被设计成完全可生物吸收的(图1和图2)。选择生物可吸收的金属和水凝胶材料，在生物流体中分解，从而在明确的时间尺度内转化为良性产物。图1H显示了BioSUM2在磷酸盐缓冲盐水(PBS;pH 7.4)，在95°C。该装置在15天内大部分溶解，29天后剩余材料完全消失。在体温下，BioSUM1、BioSUM2和BioSUM3的后一个时间尺度分别对应于174、160和241天。研究人员利用大鼠模型进行的纵向测量验证了超声检测胃肠道渗漏的可行性，该方法与各种超声成像系统兼容。在猪模型上进行的测试证实，该手术的规模与成人胃肠道相当。结果成功地展示了biosum在胃肠道器官上的超声检测，通过具有异质声学特性的多层组织经腹成像。在这个深度范围内，锌磁盘阵列作为一个明显的特征与背景区分开来。在装置附近诱导胃肠道渗漏，可以监测随后2小时内的变化。胰腺渗漏发生2小时后目视检查证实了这些尺寸变化。在胃肠道泄漏发生30分钟后进行超声扫描，发现三种类型的biosum都有明显的尺寸变化。在泄漏发生后30分钟，平均肿胀率>10%。组织学分析显示，与假手术组相比，无明显的炎症、纤维化或坏死。血液化学评估结果在正常范围内。元素分析显示，与假手术组相比，心脏、肝脏、脾脏、肺、肾脏或血液中没有明显的锌积累。在离体细胞相容性实验中，biosum对细胞活力的影响可以忽略不计，并且在靠近设备时没有显著的细胞死亡。

结论

生物可吸收的形状自适应结构biosum可以通过传统的超声成像技术快速、无创地测量深层组织的稳态。由稳态扰动引起的反应性水凝胶基质薄膜的膨胀导致生物可吸收金属元素的稀疏集合之间的分离发生变化，这些金属元素作为指示物，其位置可以通过超声波精确确定。这些元件的声阻抗与周围材料之间的巨大不匹配在超声图像中产生高对比度，从而允许精确测量它们的分离，从而在浅层或深层位置测量周围组织的局部物理或化学特性。一个设想的临床场景是通过胃肠道手术后恢复期pH值的变化实时检测吻合口漏，以便早期干预。这些装置可以存活一段时间，然后自然地进行生物吸收，从而消除了二次外科手术的需要。这一概念在小型和大型动物体内的演示验证了为胃、小肠和胰腺渗漏量身定制的材料设计。