GZ17-6.02与蛋白酶体抑制剂杀死多发性骨髓瘤细胞

2024年3月5日，一篇新的研究论文发表在Oncotarget上，题为“GZ17-6.02与蛋白酶体抑制剂相互作用杀死多发性骨髓瘤细胞”。

　　

开发GZ17-6.02作为一种新的多发性骨髓瘤药物，可能会为开发治疗方法开辟许多新的机会，从而延长患者的生存期。

一篇新的研究论文发表在Oncotarget的第15卷，题为“GZ17-6.02与蛋白酶体抑制剂相互作用杀死多发性骨髓瘤细胞”。

在这项新研究中，来自弗吉尼亚联邦大学和Genzada制药公司的研究人员Laurence Booth、Jane L. Roberts、Cameron West和Paul Dent研究了多发性骨髓瘤细胞中含有异香兰素、伤害碱和姜黄素的合成化合物GZ17-6.02。GZ17-6.02在实体瘤患者(NCT03775525)中进行了I期评估，推荐的2期剂量(RP2D)为375 mg PO BID。GZ17-6.02作为单一药物杀死多发性骨髓瘤细胞比之前在实体瘤细胞类型中观察到的更有效。GZ17-6.02与蛋白酶体抑制剂的相互作用比添加剂更能杀死骨髓瘤细胞，单独杀死具有抑制剂抗性的细胞也能达到类似的程度。

GZ17-6.02与博特佐米联用可激活ATM、AMPK和PERK，灭活ULK1、mTORC1、eIF2α、NFκB和Hippo通路。联合用药可提高ATG13 S318磷酸化水平，增加Beclin1、ATG5、BAK、BIM的表达，降低BCL-XL、MCL1水平。GZ17-6.02与硼替佐米相互作用可增强自噬体的形成和自噬通量，下调ATM、AMPKα、ULK1、Beclin1或ATG5可显著降低自噬和肿瘤细胞杀伤。敲除BAK和BIM显著降低肿瘤细胞杀伤。

HDACs1/2/3的表达比之前在实体瘤细胞中观察到的明显降低，需要自噬。这与组蛋白H3乙酰化和甲基化增加有关。联合敲低HDACs1/2/3可激活ATM和AMPK，并导致ULK1、mTORC1、NFκB和Hippo通路失活。HDAC敲除也增强了ATG13磷酸化，增加了BAK水平，降低了BCL-XL水平。作者表示：“总的来说，我们目前的研究支持对多发性骨髓瘤细胞进行更多的体内研究。”

GZ17-6.02 interacts with proteasome inhibitors to kill multiple myeloma cells