Nature：一种新的基因调控过程

我们的一些基因可以表达或沉默，这取决于我们是从母亲还是父亲那里遗传的。这种现象背后的机制被称为基因组印记，是由卵子和精子产生过程中的DNA修饰决定的。奥地利科学院分子生物技术研究所(IMBA)的Burga实验室发现了一种新的基因调控过程，该过程与自私基因的沉默有关，这可能代表了印记进化的第一步。他们的发现发表在《自然》杂志上，可能会开始解开印记最初是如何以及为什么进化的谜团。

　　

我们的一些基因可以表达或沉默，这取决于我们是从母亲还是父亲那里遗传的。这种现象背后的机制被称为基因组印记，是由卵子和精子产生过程中的DNA修饰决定的。奥地利科学院分子生物技术研究所(IMBA)的Burga实验室发现了一种新的基因调控过程，该过程与自私基因的沉默有关，这可能代表了印记进化的第一步。他们的发现发表在《自然》杂志上，开始解开印记最初是如何以及为什么进化的谜团。

Alejandro Burga和他在IMBA的实验室，与希伯来大学Eyal Ben-David的实验室合作，在2024年3月6日发表在《自然》杂志上的一项研究中，报告了线虫中第一个染色体亲源效应（Parent-of-Origin effect）的发现。

在二倍体生物中，每一个亲本都遗传了一套染色体。然而，并不是所有的基因都能平等地表达；相反，有些人可能会沉默，这取决于他们是遗传自母亲还是父亲。这种被称为基因组印记的现象依赖于DNA甲基化，这是一种表观遗传信号，每一代都会被抹去和重写。基因组印记在1亿多年前独立出现在哺乳动物和植物中。然而，到目前为止，这种机制是如何进化的，在很大程度上仍然是一个谜。解决这个谜题的关键是理解原生母体效应——印迹进化的基础——最初是如何进化的。

30年前，在同样位于维也纳生物中心的IMP工作的印迹研究先驱Denise Barlow假设，印迹可能在进化上与基因组防御机制有关，这种机制可以沉默被称为自私遗传元素的寄生DNA元素。自私的因素和针对它们的防御机制参与了一场军备竞赛：每一个都进一步进化以超越另一个。尽管自Barlow提出她的理论以来的30年里，关于自私因素沉默已经有了很多发现，但种系防御机制和亲本效应的起源之间的直接联系仍然缺失。

Burga实验室的发现提供了第一个明确的例子，说明母体起源效应如何起源于宿主小RNA基因组防御途径。他们的发现指出了印记的潜在进化起源。

好奇心为新的发现铺平了道路?

在科学领域，有时候好奇心和对惊人细节的关注可以带来意想不到的道路和新的发现。第一作者Pinelopi Pliota在研究一种名为热带线虫的新型线虫模型生物的自私遗传因素时就是这种情况，热带线虫是被广泛研究的秀丽隐杆线虫的近亲。Pliota正在研究毒素解毒剂元素(TAs)，这是一种自私的元素，它已经进化出一种迷人的机制来确保自己的遗传:当母亲携带TA时，它会用一种毒素“毒害”它的卵，这种毒素只能被TA中存在的解毒剂所对抗，她解释说，”这样，所有没有继承TA的后代要么死亡，要么发育延迟?“

为了产生他们正在研究的母体，研究小组总是将携带TA的母亲热带棘球绦虫与不携带TA的父亲杂交。论文通讯作者Alejandro Burga解释说。她的好奇心带来了一个有趣的发现： 出乎我们意料的是，这种相互杂交产生的母虫不会毒害它们的卵。"突然之间，完全没有影响了。"研究小组对这一意想不到的结果非常着迷，他们决定研究从母亲或父亲那里遗传 TA 如何会导致不同的效果。Burga说："我们想了解这是如何发生的，这种父源效应的分子基础是什么。

抑制剂:母体mRNA允许毒素表达?

为了弄清楚观察到的亲本效应的机制，Burga小组决定研究主要的种系防御机制，即piRNA途径，以对抗自私的遗传因素。在piRNA通路中，不同的小RNA分子和蛋白质协同作用，沉默了种系发育过程中自私元素的表达，以确保生殖过程中基因组的稳定性。

该小组与同样在IMBA的Julius Brennecke实验室合作，能够识别参与沉默毒素解毒剂元素的piRNA分子和蛋白质。然而，所有这些因素本身并不能解释他们观察到的特定于父母起源的结果。研究人员在这个谜题中缺少了一块。

幸运的是，Burga团队还有最后一个锦囊妙计:我们从之前的研究中得知，线虫已经进化出各种巧妙的方法来区分自己的基因与外来元素(如病毒或自私元素)。“我们意识到，在这种情况下，缺失的关键元素是母体RNA，它被装载到卵子中。”

他们证明，在母体遗传中，TA伴随着毒素mRNA，这种毒素mRNA在母体的种系中表达并加载到卵子中。Burga组表明，这种mRNA将TA标记为“自己的”，避免了piRNA途径对其的沉默。这个过程被称为表观遗传许可，它与piRNA途径的平衡决定了一个基因是否表达。

另一方面，当TA是父系遗传时，母体mRNA的缺乏意味着没有许可，导致毒素基因的强烈抑制和非常低水平的毒素表达。Burga解释说，默认情况下，piRNA通路会使毒素基因沉默。除非母体的信使RNA通过抑制piRNA通路来许可它。这种抑制剂的抑制作用是导致毒素基因活跃和鸡蛋中毒的原因。

有趣的是，这种沉默模式被观察到持续了几代人，这意味着一代人缺乏许可甚至会影响到他们的曾孙女。这在每一代都被重置的基因组印记中是不一样的。

解释印迹的演变?

Burga小组的结果巩固了亲本特异性基因表达和宿主防御机制之间的进化联系，将起源追溯到缺乏DNA甲基化和典型印记的生物体。

尽管线虫和哺乳动物的这些过程存在差异，但Burga研究小组认为，他们所描述的机制可能代表了遗传沉默更高级形式的进化的第一步。这些更高级的沉默形式最终调节了细胞内源性基因的表达，导致了基因组印记的进化。