纤维的形成使癌细胞对谷氨酰胺上瘾

　　

根据康奈尔大学研究人员领导的一项新研究，阻断纤维的形成——促进癌症活动的多酶结构——可能提供控制癌细胞增殖的新方法。

谷氨酰胺酶，形成这些纤维的酶，帮助将谷氨酰胺转化为谷氨酸，从而引发一系列更长的反应，为癌细胞的生长提供能量。

“谷氨酰胺酶对癌细胞的生存很重要，但也提供了必要的构建块，使它们能够突破肿瘤并转移，”Richard Cerione说，他是化学和化学生物学系(艺术与科学学院)的杰出艺术与科学教授，也是分子医学系(兽医学院)的教授，他领导了这项研究，发表在《Nature Communications》上。合著者包括博士生Shi Feng, Cody Aplin和Tien Nguyen以及研究助理Shawn Milano。

癌细胞对谷氨酰胺及其下游产物的依赖是如此重要，以至于科学家们将癌细胞称为“谷氨酰胺成瘾”。利用这种谷氨酰胺依赖性已成为抗癌药物开发的重要策略，谷氨酰胺代谢途径是主要靶点。

谷氨酰胺酶在正常健康细胞中的活性通常较低，但在癌细胞中却变得非常活跃。是什么导致了如此高的酶活性仍然不清楚。“我们想了解这些酶是如何变得如此活跃的，”Cerione说。

在正常细胞中，酶成对结合，也称为二聚体;然而，在癌细胞中，这些酶聚集成成对的二聚体，形成四聚体或四聚体。从其他实验中，Cerione有一些迹象表明，这些四聚体随后生长成细长的结构，称为细丝，但它们的作用并不清楚。

Cerione和他的团队转向低温电子显微镜(cryoEM)，这是一种可视化技术，将样品冷冻并在电子显微镜下观察，可以产生高分辨率的蛋白质结构图像。

当使用冷冻电镜在催化条件下检测谷氨酰胺酶时，Cerione的团队证实了他们之前的观察结果:当这些酶活跃时，四聚体聚集在一起，形成长达30个四聚体的细丝。“然后我们问，为什么我们需要这些灯丝?”他说。

事实证明，这些纤维显著提高了谷氨酰胺酶的活性。当研究小组添加阻止纤维形成的化合物时，酶停止将谷氨酰胺转化为谷氨酸，从而使癌细胞缺乏营养供应。该团队已经在细胞培养和小鼠模型中证明了这一结果。

Cerione认为这些谷氨酰胺酶纤维的功能可能“就像一个组装大型代谢复合物的支架”，这意味着它们不仅可以将谷氨酰胺转化为谷氨酸，还可以使反应链中的下一个酶停靠在纤维上，将谷氨酸转化为下一个产物。

“只要谷氨酰胺酶可以获得谷氨酰胺，这种情况就会持续下去，”Cerione说。“一旦所有这些底物被消耗，谷氨酰胺酶丝解离回到它们各自的四聚体单位。当有更多的谷氨酰胺可用时，这个过程就会重新开始。”

对于下一步，Cerione想要微调他对如何关闭灯丝形成的理解，试验新的化合物并改进现有的化合物。与此同时，对纤维形成的进一步研究将使我们能够更精确地了解在哪里阻断纤维，并最终实现更好的药物设计。

“了解如何阻止纤维的形成可能会产生巨大的影响，”他说，“因为对谷氨酰胺的高度依赖对于满足严格的代谢需求和各种癌细胞的生长和生存至关重要，包括非小细胞肺癌、乳腺癌和脑肿瘤细胞。”