阿尔茨海默病的蛋白质难题

确定了导致这种积累的关键步骤;可以为新的治疗方法提供信息。

　　

在正常情况下，tau蛋白是大脑基础结构的一部分，对于将神经元稳定在适当的形状上很重要。但有时tau蛋白会打结形成缠结，变成有毒物质，损伤脑组织并引起tau病，这是一组以学习、记忆和运动问题为特征的脑部疾病。阿尔茨海默病是最常见的牛头病，但这类疾病还包括帕金森病、慢性创伤性脑病(CTE)和一些罕见的遗传疾病。

Tau缠结的新研究

为了寻找防止这些破坏性tau蛋白缠结的方法，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员已经确定了他们发展的关键一步。研究人员说，在这一步进行干预可能会阻止导致脑损伤的破坏性事件的连锁反应。研究结果发表在9月20日的《Molecular Psychiatry》杂志上。

资深作者、精神病学教授Celeste Karch博士说:“tau病是一种毁灭性的疾病，目前治疗方案有限，它们都有tau聚集的特征。长期以来，我们一直在思考是否有因素影响tau聚集的共同过程，如果有的话，我们是否可以将这些因素作为一种新的治疗方法。这些发现使我们离找到一种干预和阻止导致痴呆的tau聚集过程的方法又近了一步。”

lncRNAs在Tauopathies中的作用

第一作者Reshma Bhagat博士是一名博士后研究员，他提出了在一组被称为长链非编码RNA (lncRNAs)的RNA分子中寻找这些因素的想法，这些RNA分子不会被翻译成蛋白质。从历史上看，RNA并没有被认为是生物过程中的一个活跃元素，大多数疾病研究也没有关注它们。直到过去十年，科学家们才认识到这些RNA分子在疾病过程中起着关键作用。Bhagat之所以对lncRNAs感兴趣，是因为它们参与调节多种细胞过程，并与癌症有关。

为了研究lncRNAs在Tauopathies中的作用，研究人员从三个患有遗传性Tauopathies的人的皮肤细胞开始，每个人都携带着不同的tau基因突变。利用分子技术，研究人员将皮肤细胞转化为携带三种突变中的每一种的大脑神经元。为了进行比较，他们使用了一种被称为CRISPR的分子技术来纠正一些皮肤细胞中的突变，然后将它们转化为神经元。通过这种方式，他们能够获得有或没有tau突变的人类脑细胞，而不需要使用人类脑组织。

利用这些细胞，研究人员确定了15种lncRNAs，与基因匹配的对照组相比，这些lncRNAs在tau突变的脑细胞中显著增加或减少。其中一种lncRNA尤其引人注目:SNHG8，它不仅在三种tau突变的人类脑细胞中含量低，而且在tau突变的小鼠和死于三种不同tau病变中的任何一种的人的大脑样本中也含量低:阿尔茨海默病、tau病理学的额颞叶变性或进行性核上性麻痹。换句话说，无论突变、物种或疾病如何，SNHG8水平在Tauopathies变中都是下降的——所有迹象都表明它在共同的病理过程中起作用。

应力颗粒与Tau聚集

进一步的研究表明，SNHG8水平低的神经元也有高水平的应激颗粒，这种rna -蛋白复合物的形成有助于细胞在过热或低氧等应激情况下生存，并在威胁过去后分解。压力颗粒富含tau蛋白，这就是危险所在。如果形成太多的压力颗粒，或者它们含有特别容易缠结的突变tau蛋白——就像遗传性tau病的情况一样——压力颗粒可以通过集中tau蛋白来启动聚集过程。

Bhagat说:“如果我们能够以某种方式靶向这种应激诱导的蛋白质聚集途径，也许我们可以抑制tau病理的发展。”

Bhagat又回到了tau突变的人类神经元，这些神经元是她从tau病患者的皮肤细胞中培育出来的。这些细胞表现出持续低水平的SNHG8和高水平的应激颗粒。通过替换缺失的SNHG8，她能够降低这些细胞中应激颗粒的水平。

“这真是一个杀手级实验，”Karch说。“这表明lncRNAs正在影响应激颗粒的形成，这种途径可以靶向治疗各种tau病。”

Bhagat、Karch和他们的同事们正致力于识别能够支持SNHG8水平的化合物，并观察这些化合物在tau聚集和tau病的动物模型中的作用。

参考文献:“Long non-coding RNA SNHG8 drives stress granule formation in tauopathies” by Reshma Bhagat, Miguel A. Minaya, Arun Renganathan, Muneshwar Mehra, Jacob Marsh, Rita Martinez, Abdallah M. Eteleeb, Alissa L. Nana, Salvatore Spina, William W. Seeley, Lea T. Grinberg and Celeste M. Karch, 21 September 2023, Molecular Psychiatry.