scSNV-seq技术揭示了癌症和阿尔茨海默病等疾病的遗传驱动因素

　　

科学家们已经开发出一种新的筛选工具，以揭示遗传变化如何影响基因活性，并可能导致癌症、自身免疫、神经变性和心血管疾病等疾病。这个新工具可以在一个实验中对基因研究发现的数千个DNA突变进行调查，指导先进诊断和治疗的发展。

这项名为scSNV-seq的技术使研究人员能够快速评估以前从未筛选过的细胞中数千种遗传变化的影响，并直接将这些变化与这些细胞的运作方式联系起来。这提供了一个全面的视角，研究人员可以从中找出导致疾病的突变。这将为开发靶向治疗提供重要的见解。

在发表在《Genome Biology》杂志上的这项新研究中，来自Wellcome Sanger研究所的研究人员及其在Open Targets和EMBL的欧洲生物信息学研究所(EMBL- ebi)的合作者将scSNV-seq应用于血癌基因JAK1。该技术准确地评估了JAK1突变的影响，首次揭示了某些突变导致不同状态之间的“中途”表型循环。这在以前的方法下是不可能的。

该技术旨在展示跨细胞类型的多功能性，包括难以培养的原代细胞，如T细胞和干细胞衍生的神经元，以及各种编辑方法，如碱基编辑和初始编辑。大规模应用scSNV-seq可以改变对驱动癌症的遗传变化的理解，并解码阿尔茨海默氏症、关节炎、糖尿病和其他复杂疾病的遗传风险。

人类遗传学的进步与DNA测序技术的日益可负担性相结合，揭示了数十万种与疾病相关的基因变异，这些变异正以惊人的速度增加。然而，解释它们的工具落后了，有时依赖于繁琐的手工过程。

当使用先进的基因编辑工具引入定义的基因突变时，使用当前的筛选方法，很难区分编辑不起作用的细胞和成功引入无害变化而不影响细胞行为的细胞。

Wellcome Sanger研究所的研究人员和他们的合作者开始用一种新的筛选技术scSNV-seq来解决这个问题，这种技术直接将细胞基因型中的特定遗传信息与其基因活性结合起来。该团队通过改变与炎症和癌症有关的JAK1基因中的特定DNA碱基来测试scSNV-seq的有效性，以研究它们对细胞行为的影响。

他们证明scSNV-seq可以准确地将不同类型的遗传变化分为三类:良性、导致功能丧失和改变功能。他们表明，某些突变导致了不同状态之间的中间表型循环——在现有的方法下是不可能观察到的。

这项研究的第一作者、Wellcome Sanger研究所的Sarah Cooper博士说:“在一个发现遗传变异的速度超过我们解释其影响的能力的时代，scSNV-seq填补了研究T细胞和神经元等挑战性细胞的主要空白。我们已经用它来阐明阿尔茨海默病和帕金森病风险变异对脑细胞的影响。”

Wellcome Sanger研究所Andrew Bassett博士说：“我们的技术能够直接将突变的影响与细胞的行为联系起来，揭示出以前的技术无法单独提供的下游影响。这项技术加快了对致病基因突变的识别，这将有助于更好的诊断，加深我们对疾病的分子理解，为更有针对性和更有效的治疗铺平道路。”