CDD|昌军/刘新华/丁琛团队揭示Set7/9加重缺血性脑损伤的新机制

【字体: 时间:2024年03月02日 来源:复旦大学人类表型组研究院

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  ?脑卒中(stroke),是急性脑血管病引起的局部脑功能障碍,具有发病率高、死亡率高、致残率高、复发率高的特点,临床表现为一过性或永久性脑功能障碍的症状和体征。可分为两大类:即缺血性脑卒中和出血性脑卒中,包括脑出血、脑血栓形成、脑栓塞、脑血管痉挛等。在世界范围内,脑卒中是第2大死亡原因,第3大残疾原因。中国脑卒中终生发病风险全球第一。神经元的损伤和缺失是影响脑缺血神经功能障碍的关键,因此深入探索脑卒中...

  

脑卒中(stroke),是急性脑血管病引起的局部脑功能障碍,具有发病率高、死亡率高、致残率高、复发率高的特点,临床表现为一过性或永久性脑功能障碍的症状和体征。可分为两大类:即缺血性脑卒中和出血性脑卒中,包括脑出血、脑血栓形成、脑栓塞、脑血管痉挛等。在世界范围内,脑卒中是第2大死亡原因,第3大残疾原因。中国脑卒中终生发病风险全球第一。神经元的损伤和缺失是影响脑缺血神经功能障碍的关键,因此深入探索脑卒中损伤的保护机制具有非常重要的意义。

复旦大学人类表型组研究院昌军/刘新华团队致力于药物表型组学研究(Acta Pharmacol Sin 2023, Aging Dis 2023, ACS Med Chem Lett 2022),充分发挥研究院拥有的蛋白组学、代谢组学、宏基因组学等表型组研究平台的技术优势,聚焦新靶点的发现和新药研发。2024216日,药物表型组学团队与蛋白质组学丁琛团队合作,在Cell Death & Differentiation期刊上发表题为“Set7/9 aggravates ischemic brain injury via enhancing glutamine metabolism in a blocking Sirt5 manner”的研究。该研究发现Set7/9通过对转录抑制因子复合物Cbx1/H3K9me2/3/Suv39h1作用,负性调控Sirt5以增强谷氨酰胺代谢,引起谷氨酸和氨的积累,从而造成神经元功能破坏,加重缺血性脑损伤。

该研究发现脑缺血损伤导致表观遗传因子组蛋白甲基转移酶Set7/9表达升高,同时伴随Sirt5表达下调。进一步利用蛋白组学测试,筛选出Set7/9调控靶点Cbx1,随后通过腺病毒注射、转基因小鼠模式动物等手段,发现Set7/9可促进Cbx1H3K9me2/3/Suv39h1形成复合物结合在Sirt5启动子区,以抑制Sirt5转录和表达。而Sirt5表达被抑制后,通过乙酰化修饰增强谷氨酰胺酶催化谷氨酰胺水解为谷氨酸和氨,引发神经兴奋性毒性。而阻断Set7/9、上调Sirt5可减少谷氨酸和氨的积累,从而有效改善脑缺血损伤。

该研究首次阐释Set7/9在神经元损伤的脑缺血疾病发展过程中的表观遗传调控机制,为探寻以Set7/9为干预脑缺血潜在靶点的新药研发提供重要的基础药理依据

原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41418-024-01264-y


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