《Nature》重新定义痴呆症治疗，UCB科学家有了新突破

阿尔茨海默氏症患者的脑细胞图，显示了脑细胞细胞质中tau蛋白的积累和结块(蓝色波纹)。蛋白质团块，也被称为聚集体，被认为会导致细胞死亡和痴呆。新的研究表明，这种团块可能不会直接导致脑细胞死亡，而是使细胞对压力的反应失去平衡，从而永远不会被关闭。

　　

加州大学伯克利分校的研究表明，由蛋白质聚集引起的持续压力会导致脑细胞死亡。许多神经退行性疾病，包括阿尔茨海默氏症和帕金森氏症，都与大脑中蛋白质簇(即聚集体)的积累有关。这一现象促使研究人员推测，这些蛋白质团是导致脑细胞死亡的原因。尽管如此，开发分解和去除这些纠缠蛋白的治疗方法的努力收效甚微。

但加州大学伯克利分校的研究人员的一项新发现表明，聚集蛋白的积累并不是杀死脑细胞的原因。相反，这是身体未能关闭这些细胞的应激反应。

在最近发表在《自然》(Nature)杂志上的一项研究中，研究人员报告说，使用一种迫使应激反应停止的药物可以挽救类似于一种被称为早发性痴呆的神经退行性疾病的细胞。

SIFI复合物在神经退行性变中的作用

据首席研究员Michael Rapé说，这一发现可以为临床医生提供治疗某些神经退行性疾病的另一种选择，至少对于那些由关闭细胞应激反应的蛋白质突变引起的疾病。这些疾病包括导致共济失调的遗传性疾病，或失去肌肉控制，以及早发性痴呆。

此外，Rapé指出，其他神经退行性疾病，包括Mohr–Tranebjærg综合征、儿童共济失调和Leigh综合征，也以过度驱动的应激反应为特征，其症状与新研究中模拟的早发性痴呆相似。

“我们一直认为蛋白质团块直接杀死神经元，例如通过刺穿这些细胞内的膜结构。然而，我们现在发现，聚集体阻止了细胞最初为应对不良蛋白质而产生的应激反应的沉默。压力反应一直在进行，这就是杀死细胞的原因，”Rapé说，他是加州大学伯克利分校分子和细胞生物学部门分子治疗新部门的负责人，也是霍华德休斯医学研究所的研究员。“我们认为，同样的机制可能是更常见的疾病的基础，这些疾病也表现出广泛的聚集，比如阿尔茨海默病或额颞叶痴呆，但需要更多的工作来研究压力信号在这些疾病中的作用。”

Rapé实验室发现的关键是研究人员发现，一旦脑细胞成功地处理了一个困难的情况，应激反应就需要被关闭。Rapé简单地向儿子解释了这一发现:你不仅需要打扫房间，还需要在睡觉前关灯。如果你不关灯，你就睡不着，但如果你在打扫房间之前就关灯，你就没法干活。

同样，细胞在关闭应激反应之前必须清理蛋白质聚集体。如果它不关闭应激反应，细胞最终会死亡。

“聚集体不会直接杀死细胞。它们能杀死细胞，因为它们能保持光亮。”他说。“但这意味着你可以治疗这些疾病，或者至少是我们发现的十几种神经退行性疾病，这些疾病一直保持着应激反应。你用一种抑制剂来治疗它们，让它们熄灯。你不必担心完全摆脱大的聚集体，这改变了我们对治疗神经退行性疾病的看法。最重要的是，它让这一切变得切实可行。”

在他们的论文中，Rapé和他的同事描述了他们发现的一种叫做SIFI(综合应激反应沉默因子)的非常大的蛋白质复合物。这台机器有两个目的:清理聚集的蛋白质，然后关闭聚集的蛋白质引发的应激反应。由SIFI控制的应激反应被打开来处理特定的细胞内问题——蛋白质在细胞中错误位置的异常积累。如果SIFI的成分发生突变，细胞将积累蛋白质团块并经历积极的应激反应。但杀死细胞的是应激反应信号。

SIFI复合物通常会清除聚集的蛋白质。当周围有聚集体时，SIFI从应激反应中转移出来，信号传导继续进行。当聚集物被清理干净——房间在睡觉前被清理干净——那么SIFI就不再被转移，它可以关闭压力反应，”他说。“聚集体劫持了自然的压力反应-沉默机制，干扰它，使它停滞不前。所以这就是为什么当你有聚集体时，沉默永远不会发生，这就是为什么细胞会死亡。”

Rapé说，未来的治疗可能包括使用一种药物来关闭应激反应，并使用一种药物来保持SIFI的开启，以清理总的混乱。

泛素

Rapé博士同时也是K. Peter Hirth博士癌症生物学的主席，她研究了泛素在调节人类正常和疾病过程中的作用。泛素是一种在体内无处不在的蛋白质，其目标是蛋白质的降解。2017年，他发现一种名为UBR4的蛋白质可以组装一种特定的泛素信号，这种信号是消除细胞内聚集的蛋白质所必需的。

直到后来，其他研究人员才发现，在某些遗传性神经变性中也发现了UBR4的突变。这一发现促使Rapé与斯坦福大学的同事合作，找出UBR4是如何导致这些疾病的。

“这是一个独特的机会:我们有一种酶可以产生抗聚集信号，当它发生突变时，就会导致聚集性疾病，”他说。“你把这两件事放在一起，你可以说，‘如果你弄清楚这种UBR4是如何让细胞持续存活的，那可能就会告诉你聚集体是如何杀死细胞的。’”

他们发现，UBR4实际上是一个更大的蛋白质复合物的一部分，Rapé将其称为SIFI，他们发现，当细胞无法将蛋白质分类到线粒体中时，就需要这种SIFI机制。这类蛋白质在细胞中错误的位置往往会聚集，进而导致神经变性。

“然而，令人惊讶的是，我们发现SIFI复合物的核心底物是两种蛋白质，其中一种可以感知蛋白质何时不能进入线粒体。这种蛋白质检测到有问题，然后激活一种激酶，关闭大多数新蛋白质的合成，作为应激反应的一部分，给细胞时间来纠正它的问题，把蛋白质带到正确的位置。”

该激酶也通过SIFI降解。激酶是一种酶，它将磷酸基团添加到另一个分子上，在这种情况下是蛋白质，以调节细胞中的重要活动。通过帮助降解这两种蛋白质，SIFI复合物关闭了由聚集在错误位置的团块蛋白质引起的应激反应。

Rapé说:“这是我们第一次看到应激反应被一种酶(SIFI)主动关闭，这种酶恰好在神经变性过程中发生突变。”

在研究SIFI如何在适当的时间关闭压力反应时——只有在房间被清理干净之后——研究人员发现SIFI识别了一个短的蛋白质片段，它就像一种邮政编码，允许蛋白质或蛋白质前体进入线粒体，在那里它们被处理。当它们被阻止进入时，它们会在细胞质中积累，但SIFI会锁定邮政编码以消除它们。邮政编码看起来就像电灯开关。

他说:“当聚集体在细胞质中积累时，现在邮编仍然在细胞质中，而且那里有很多。这和你想要关闭的蛋白质中的信号是一样的。所以它基本上把SIFI复合物从光开关转移到混乱中。SIFI试图首先清理混乱，它不能关灯。所以当细胞中有聚集体时，光总是亮着的。如果光总是亮着，如果压力信号总是亮着，细胞就会死亡。这是一个问题。”

对治疗和未来研究的启示

Rapé怀疑许多神经退行性疾病特征的细胞内蛋白聚集也有类似的后果，可能阻止细胞关闭应激反应。如果是这样的话，一种药物可以关闭这种反应并拯救脑细胞，这一事实预示着许多潜在的神经退行性疾病的治疗方法的发展。

另一种压力反应抑制剂——2013年在加州大学旧金山分校发现的一种名为ISRIB的药物——已经被证明可以改善小鼠的记忆力，减少与年龄相关的认知能力下降。

他说:“这意味着有可能通过控制压力沉默，通过化学物质关闭光线，你也可以针对其他神经退行性疾病。至少，这是我们帮助这些疾病患者的另一种方式。我认为这将以最好的方式改变我们治疗神经退行性疾病的方式。这就是为什么这是一个非常重要的故事，为什么我认为它非常令人兴奋。”

Rapé已经是两家初创公司Nurix Therapeutics Inc.和Lyterian Therapeutics的联合创始人，他现在正在寻找一种疗法来抑制应激反应，同时保持细胞对蛋白质聚集体的清理。

参考文献:“Stress response silencing by an E3 ligase mutated in neurodegeneration” by Diane L. Haakonsen, Michael Heider, Andrew J. Ingersoll, Kayla Vodehnal, Samuel R. Witus, Takeshi Uenaka, Marius Wernig and Michael Rapé, 31 January 2024, Nature.