世界首款TIL针对晚期黑色素瘤患者的免疫疗法获批

美国生物技术公司Iovance Biotherapeutics的AMTAGVI™（lifileucel, LN-144）成为全球首个加速获批上市用于PD-1耐药的晚期黑色素瘤患者的TIL疗法。这个获批具有里程碑意义，势必将加速全球各种TIL疗法的开发，为实体瘤患者带来希望。

　　

2024年2月16日，美国食品和药物管理局(fda)加速批准了lifileucel (Amtagvi, Iovance biotheraptics, Inc.)，一种肿瘤来源的自体T细胞免疫疗法，用于既往用PD-1阻断抗体治疗的不可切除或转移性黑色素瘤的成人患者，如果BRAF V600阳性，则可使用BRAF抑制剂合并或不合并MEK抑制剂。

美国生物技术公司Iovance Biotherapeutics的AMTAGVI™（lifileucel, LN-144）成为全球首个获批上市的TIL疗法。这个获批具有里程碑意义，势必将加速全球各种TIL疗法的开发，为实体瘤患者带来希望。

TIL疗法

TIL疗法全称Tumor-Infiltrating Lymphocyte Therapy(肿瘤浸润淋巴细胞疗法)，属于细胞免疫疗法的一种，从患者的肿瘤组织中分离出肿瘤浸润淋巴细胞，在体外进行培养并大量扩增后再回输到人体后进行治疗。

TIL疗法与CAR-T疗法的主要区别在于CAR-T疗法提取的是患者自身的循环T细胞，经过人工编辑让T细胞能够更具针对性地识别和攻击肿瘤细胞，扩增后再回输到患者体内；而TIL疗法提取的是肿瘤组织中分离出来的淋巴细胞——当癌症发生时，部分体内的淋巴细胞会迁移至肿瘤出并对肿瘤发起攻击，这些肿瘤浸润淋巴细胞已经能够识别患者特异的肿瘤抗原和攻击肿瘤细胞，然而可能由于被肿瘤微环境抑制以及数量有限，不足以消灭肿瘤，TIL疗法通过从患者体内获取肿瘤组织并且提取这些淋巴细胞，让TIL细胞脱离肿瘤微环境，在体外扩增激活后再回输患者体内。这种疗法扩增的T细胞能识别患者肿瘤特异的多种抗原，这种识别是自然发生的，具有副作用小、靶向毒性小等优势。

TIL的意义

为何TIL获批引发如此大的轰动？传统的靶向疗法依赖于肿瘤细胞的明确靶点，而对于无靶点的实体肿瘤患者，传统的靶向疗法往往无能为力。此外，肿瘤负荷低、对免疫疗法不敏感的患者，也往往无法从免疫治疗中获益。TIL疗法通过自体TIL细胞的回输，不单可以有效识别并攻击自体肿瘤细胞，还可以有效激活患者自身的免疫系统，增强对肿瘤的识别和杀伤能力，为患者提供新的治疗选择。TIL获批具有里程碑意义，它标志着肿瘤治疗迈入了新的领域，为无靶点的实体肿瘤患者带来了新的希望。

Lifileucel

Lifileucel是基于患者自身的肿瘤浸润淋巴细胞构建的细胞疗法，其可识别并靶向多种患者特异性新抗原，以介导肿瘤细胞死亡。这款疗法提取TIL后在体外使用IL-2细胞因子以刺激TIL的扩增。这一体外刺激手段不但增加了TIL的数量，还能激活TIL的抗肿瘤能力。然后这些TIL被注回患者体内，更有效地杀伤肿瘤细胞。Lifileucel曾获美国FDA授予再生医学先进疗法（RMAT）认定，用以治疗晚期黑色素瘤。

FDA公布的部分临床试验信息:

安全性和有效性在一项全球、多中心、多队列、开放标签、单组试验中进行了评估，这些患者患有不可切除或转移性黑色素瘤，之前接受过至少一种全身治疗，包括PD-1阻断抗体，如果BRAF V600突变阳性，则接受BRAF抑制剂联合或不联合MEK抑制剂。在89例接受lifileucel治疗的患者中，2例患者因产品不符合规格而被排除，5例患者因产品可比性而被排除。Lifileucel是在环磷酰胺60mg /kg /天加mesna的淋巴细胞消耗方案后给药的，持续2天，然后是氟达拉滨25mg/m²/天，持续5天。输注后3至24小时，患者接受每8至12小时60万IU/kg剂量的IL-2(白介素)，共6次，以支持体内细胞扩增。中位给药剂量为21.1×10⁹个活细胞。给予IL-2(白介素)剂量的中位数为6。

主要疗效指标为客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DoR)。对lifileucel产生初始反应的中位时间为1.5个月。ORR基于73名接受lifileucel的受试者，推荐剂量范围为7.5 ×10⁹至72 ×10⁹活细胞。ORR为31.5% (95% CI: 21.1, 43.4)，中位DoR未达到(NR) (95% CI: 4.1个月，NR)。

最常见的不良反应(≥20%)依次为寒战、发热、乏力、心动过速、腹泻、发热性中性粒细胞减少、水肿、皮疹性低血压、脱发、感染、缺氧和呼吸困难。

患者需要满足：
18岁以上
患有无法通过手术切除或转移性黑色素瘤(IIIc期或IV期)
接受过至少一种系统性治疗，包括免疫疗法，但仍然无法控制肿瘤生长
至少有一种可通过手术切除的肿瘤，用于产生肿瘤浸润淋巴细胞
患者不能患有活跃的、正在增长的脑转移，如果已经有脑转移，需要进行治疗并保持稳定状态后再考虑TIL治疗
TIL治疗前，之前治疗的严重副作用应当已经消失
患者身体状况良好，能够照顾自己，并参与除了体力劳动以外的所有活动，例如轻微家务、办公室工作

临床研究的另一队列中，一共153名晚期黑色素瘤患者参加，这些患者均对PD-1抗体治疗无效。在接受了TIL治疗后，31.4%的患者获得了客观缓解，54.2%的患者生存率超过12个月。其中包含8位患者达完全缓解，40位患者达部分缓解。