《Nature》新的肺细胞图谱揭示了肺腺癌发展的途径

　　

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员建立了一个新的肺细胞图谱，揭示了肺腺癌(最常见的肺癌类型)发展中的新细胞途径和前体。这些发现发表在今天的《Nature》杂志上，为开发在早期阶段检测或拦截疾病的新策略打开了大门。

在转化分子病理学教授Humam Kadara博士和基因组医学副教授Linghua Wang博士的带领下，该团队通过使用单细胞测序技术研究每个细胞的遗传变化，生成了约25万个正常和癌变上皮细胞的图谱。

这项多学科研究的关键发现之一是发现并验证了过渡性肺泡细胞状态，即使在正常肺细胞中也存在KRAS突变，并最终转变为肺腺癌。

肺细胞在转化过程中被劫持

肺泡细胞是肺内气体交换的重要上皮细胞，可分为两种细胞类型。I型细胞更常见，主要在气体交换中起作用，而II型细胞数量较少，并为这一过程提供支持。在肺部损伤的情况下，II型细胞具有固有的特性，使它们能够分化成I型细胞来取代受损的细胞。

根据Kadara的说法，这个转变过程可以被“劫持”，导致这些转变的II型细胞的不同命运。我们研究的大量上皮细胞，加上新技术，使我们能够确定II型细胞的两种不同命运。它们共享一个共同的中间状态，但一条途径导致I型细胞，另一条途径进展为肿瘤。有趣的是，我们甚至在正常的肺组织和肺癌周围的正常区域发现了这些中间细胞，它们被困在那里。如果它们是短暂的，或者是快速过渡的，我们就不会发现这么多，但它们确实存在，”Humam Kadara博士，德克萨斯大学MD安德森癌症中心转化分子病理学教授说。

研究人员还发现，正常组织中的这些中间细胞(尚未癌变甚至尚未癌变)具有KRAS驱动突变，这些突变在其他细胞类型中没有发现，但与同一患者的肿瘤细胞相匹配。

根据作者的说法，批量测序之前在正常组织中建立了KRAS突变。但通过使用这种新方法和其他计算工具，研究人员确定这些突变来自一种特定的细胞类型，并推断它们可能是腺癌的前体。需要进一步分析这一过渡过程，以充分了解起作用的机制。

Wang说:“利用二维和三维的多模态动态空间成像和分子分析，我们的团队正在对肺肿瘤发生过程中从正常上皮细胞到癌前病变，最终到浸润性癌症的关键转变过程进行更深入的探索。研究小组确实发现，这些细胞的特征在肺癌前期和腺癌中富集。”

确认和后续步骤

为了在体内证实他们的发现，研究小组使用了一个接触烟草致癌物的模型，这种模型会造成与吸烟类似的肺损伤。他们假设，与肺癌有因果关系的吸烟可以通过“损伤”肺组织来刺激肺泡过渡状态。

这些模型不仅在任何肿瘤或癌前病变发生之前显示了中间细胞，而且这些细胞持续存在。研究人员发现，在停止接触致癌物后，中间细胞会持续存在6到7个月。就像他们在人类细胞中的发现一样，这些中间细胞具有KRAS突变并表达KRAS激活的特征。

事实上，当研究小组用这些类型的细胞生成体外器官模型或类器官时，他们发现中间细胞对KRAS抑制剂有很高的反应。

Kadara说:“我们的研究提供了明确的证据，证明肿瘤细胞确实是由这些中间细胞产生的，这为新的研究途径打开了大门。这些发现非常令人兴奋，因为它们表明KRAS抑制剂在临床治疗中可能有益，甚至可以阻断肺腺癌的原始阶段。”

目前，Kadara实验室和Wang等合作者正在探索用联合疗法靶向这些细胞，并研究它们向包括炎症在内的肺腺癌转化的机制。

“这些早期转化可能会受到周围肿瘤微环境的显著影响，”Wang说。“通过深入的空间分析，全面了解这些细胞与免疫微环境之间的动态相互作用，可能为早期发现和开发拦截策略提供至关重要的新见解。