实验性药物逆转了脂肪肝

这张插图展示了抑制DGAT2酶的实验性药物是如何减少肝脏脂肪的。抑制阻断了甘油三酯合成的最后一步，这阻止了新的肝脂肪的形成，但也导致磷脂酰乙醇胺(PE)在细胞内质网(ER)中的积累。这种积累阻碍了SREBP-1的激活，SREBP-1是一种转录因子，可以激活所有参与脂肪酸生成的基因，从而降低了新脂肪合成的速度。

　　

德克萨斯大学西南医学中心的研究人员在一项新的研究中表明，一种用于治疗代谢功能障碍相关脂肪变性肝病(MASLD)的临床试验药物可以通过一种双重作用来关闭肝细胞中甘油三酯的产生和脂肪酸的合成。他们的研究结果发表在《Cell Metabolism》杂志上，不仅揭示了这种实验性药物背后的机制，还揭示了人体如何正常调节甘油三酯和脂肪酸的产生。

“我们已经发现了肝脏脂肪合成调节的一种新的基本机制，”研究负责人Jay Horton医学博士说，他是德克萨斯大学西南分校消化和肝脏疾病部门的内科教授和人类营养中心主任。他还担任UTSW营养肥胖研究中心主任，该中心是由美国国立卫生研究院资助的全国12个此类中心之一。

据估计，世界上有25%的人口患有MASLD，这种疾病以前被称为非酒精性脂肪性肝病，其特征是肝脏中脂肪的堆积与饮酒无关。随着时间的推移，这些多余的脂肪会引起炎症和组织损伤，从而导致肝硬化、需要移植的肝功能衰竭或肝细胞癌(肝癌的一种形式)。

虽然MASLD的病因尚不清楚，但它与肥胖和胰岛素抵抗密切相关，近几十年来，肥胖和胰岛素抵抗在全球范围内稳步上升。唯一有效的治疗方法是减肥，这对许多患者来说很难实现。目前还没有美国食品和药物管理局批准的治疗这种疾病的药物。

一种抑制二酰基甘油酰基转移酶2 (DGAT2)酶的实验性药物在二期试验中显示出显著的前景，可以减少肝脏脂肪并改善肝功能。这种酶主要在肝脏中产生，长期以来一直被认为是制造甘油三酯所必需的——甘油三酯是一种由细胞产生并在血液中循环的脂肪。但抑制DGAT2如何在MASLD中缩小肝脏脂肪尚不清楚。

为了研究其机制，Horton博士和他的同事在实验室小鼠和大鼠身上测试了DGAT2抑制剂。如先前的研究所示，该抑制剂显著降低了治疗患者的肝脏甘油三酯浓度。然而，该抑制剂也显著降低了一种名为甾醇调节元件结合蛋白1 (SREBP-1)的蛋白质的含量，这种蛋白质调节脂肪酸和甘油三酯合成相关基因的表达。在20世纪90年代早期，UTSW的研究人员Michael Brown, M.D.和Joseph Goldstein, M.D.——他们因进一步了解胆固醇代谢而共同获得1985年诺贝尔生理学或医学奖——发现了SREBPs，这是一种调节胆固醇和脂肪酸合成的蛋白质家族。

进一步的实验表明，DGAT2抑制剂阻断了SREBP-1的激活，阻止其迁移到细胞核来调节制造脂肪酸和甘油三酯所需的基因。Horton博士解释说，抑制DGAT2在甘油三酯合成中的作用和阻断SREBP-1在激活脂肪酸和甘油三酯合成相关基因中的作用的综合作用阻止了脂肪在肝脏中的沉积，从而逆转了MASLD。

Horton博士说，这些发现解释了为什么DGAT2抑制剂在临床试验中治疗MASLD效果如此之好，并揭示了DGAT2和SREBP-1之间的联系。他补充说，这种药物对携带PNPLA3基因突变形式的患者尤其有益。

通过2000年成立的达拉斯心脏研究，UTSW的研究人员Helen Hobbs医学博士和Jonathan Cohen博士发现PNPLA3的突变显著增加了最严重形式的MASLD的风险。SREBP-1是该基因唯一已知的激活因子;因此，通过抑制DGAT2使其失活也可以关闭PNPLA3，潜在地防止携带该突变的患者发生严重的MASLD。

DGAT2抑制剂预计将在不久的将来开始三期试验，使其更接近临床应用。