香港大学研制新一代爱滋病疫苗

　　

多年来，艾滋病疫苗的开发与其他传染病疫苗相比面临着独特的挑战。首先，艾滋病毒具有极高的遗传变异性，不同亚型之间存在显著差异，这使得疫苗难以覆盖所有形式的感染。

此外，HIV具有很强的逃避免疫反应的能力，可以逃避宿主免疫系统的攻击。例如，它可以在体内迅速变异并隐藏在宿主细胞中，这使得疫苗设计更具挑战性。与其他病毒不同，人体的免疫系统在自然感染HIV后通常无法有效清除病毒，这使得有效激活免疫系统变得更加困难。

缺乏有效的动物模型也增加了疫苗开发的难度。目前还没有能够完全模拟艾滋病毒感染和疫苗效果的动物模型，这使得临床试验和疫苗评估更加困难。

第一代艾滋病疫苗采用灭活病毒和减毒病毒等传统制备途径，刺激免疫系统产生抗体和T细胞反应。

随着技术创新，目前主流的研究方向集中在多种技术和平台上，包括重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗、核酸疫苗(含mRNA疫苗)、整合疫苗等。这些技术和平台针对艾滋病毒的不同特点和传播方式，旨在为全球提供更有效的艾滋病毒预防和控制措施。

最近，香港大学医学院宣布了一项重大突破，研制出艾滋病毒疫苗pRhPD1-p27，在不需要抗逆转录病毒治疗的情况下实现了六年多的艾滋病毒预防和病毒控制。

目前，艾滋病疫苗的研究主要集中在预防性疫苗上，即通过产生针对HIV的抗体和T细胞反应来阻止病毒的入侵和传播。

第二类是治疗性控制疫苗，其目的是激活免疫系统，增强消除病毒的能力，或控制病毒在体内的复制，帮助艾滋病毒感染者减缓疾病进展，降低传播风险。

pRhPD1-p27属于“治疗性疫苗”类别，旨在通过增强宿主对艾滋病毒的特异性免疫反应来帮助宿主清除病毒。

pRhPD1-p27是香港大学艾滋病研究所独立研制的一种PD-1增强型DNA HIV疫苗，是针对树突状细胞(DC)的新一代疫苗。主要的突破和创新体现在三个方面。

首先，该疫苗被设计表达融合可溶性PD-1，与表达PD-1配体的DC细胞结合，有效募集抗原提呈细胞，增强抗原特异性CD4和CD8+ T细胞免疫反应。

其次，通过机器学习，采用了新的“马赛克疫苗”设计理念，筛选出优势抗原表位。在539株HIV-1病毒株中，针对9个氨基酸长的潜在T细胞表位的两种嵌合p41抗原，70%达到完全匹配，96%达到至少7个氨基酸匹配。在中国流行的HIV-1毒株中，这些抗原对潜在的T细胞表位具有很高的覆盖率，理论上可以诱导广谱的交叉免疫反应。

在疫苗管理方面也有创新。除了传统的肌肉注射外，利用电穿孔核酸给药系统可以瞬间打开待给药组织部位的细胞膜，直接将DNA递送到细胞内。

值得一提的是，基于PD-1增强型DNA疫苗技术平台，港大也在研发针对肿瘤等多种疾病的DNA疫苗。

与传统疫苗相比，具有更强的免疫原性和对病毒感染的保护作用。动物研究表明，接种疫苗的猴子在受到高剂量艾滋病毒的攻击后，首先经历了病毒性病毒血症的高峰，随后病毒载量持续下降到无法检测的水平。

在这项研究中，四只猴子在不需要抗逆转录病毒治疗的情况下，有效地抑制了体内的艾滋病毒两年，一些猴子在六年多的时间里没有反弹。香港大学艾滋病研究所首席研究员Chen Zhiwei教授说:“研究结果令人鼓舞，将来可以单独使用或与其他策略结合使用来治疗艾滋病毒感染者。”

深圳第三人民医院院长Lu Hongzhou教授在接受记者采访时表示：“在没有使用抗逆转录病毒治疗的情况下，成功抑制病毒6年，这表明这些猴子已经实现了HIV的功能性治愈。这是目前艾滋病毒疫苗开发领域动物实验的一个极其令人鼓舞的结果。然而，应该指出的是，人类和非人类动物的免疫系统存在差异，特别是在对艾滋病毒的反应和复制过程中。动物模型可能不能完全模拟人类免疫系统对艾滋病毒的反应。到目前为止，还没有严格控制的随机临床试验在大量人群中证实这种水平的艾滋病疫苗。大多数候选疫苗主要集中在中期(II期)和早期(I期)研究中，距离在人体中复制类似效果还有一段距离。”

事实上，随着20世纪末高效抗逆转录病毒疗法(HAART)的出现，艾滋病不再是一种绝症，甚至可以达到“非传染性”的临床指标，感染者的寿命接近一般人群的寿命。同时，近年来，单克隆抗体在联合治疗中的应用也出现了。在先前的一项临床试验中，几名艾滋病毒感染者在停止治疗两年后完全抑制了艾滋病毒。同时，近年来出现了“单克隆抗体联合治疗”的应用。在之前的一项临床试验中，几名艾滋病毒感染者在停止治疗两年后完全抑制了艾滋病毒。

Lu Hongzhou教授说:“近年来，各种实现功能性治愈艾滋病的新治疗方式层出不穷，其中许多已进入临床试验阶段，但尚未找到‘完全控制’艾滋病的方法。”深圳市第三人民医院参与了pRhPD1-p27的临床试验研究。“主要的困难包括耐药机制，对艾滋病毒储存库的不完全了解，以及缺乏针对免疫系统的有效策略。”

研制艾滋病毒疫苗的道路也很艰难。历经40年的发展历程，历经三代人的发展，临床试验屡屡失败。就在去年，强生公司宣布其备受期待的HIV疫苗“Mosacio”在三期试验中表现不佳，导致临床试验中止。

截至目前，全球仍有数十种艾滋病毒疫苗管道正在推进。疫苗需要针对特定的位点，但HIV通过不断突变来逃避疫苗和免疫系统的监视。我们距离用新一代艾滋病毒疫苗彻底征服艾滋病还有多远?

预计在未来一段时间内，PrEP与抗病毒治疗相结合仍将是艾滋病防治的主要手段。两者可以协同工作，以尽量减少感染风险并控制疾病。单克隆抗体联合治疗，特别是长效病毒控制策略，可以在减少给药频率的同时保持良好的病毒控制，这对提高患者依从性和减少耐药的发生具有重要意义。

至于疫苗，由于具有根除或大大降低总体感染率的巨大潜力，它们仍然是预防和控制艾滋病的理想目标。虽然尚未实现广泛应用，但持续的投资和研究可能会在未来几年取得突破。

HIV功能性治愈的临床试验仍然面临着困难，如缺乏监测和预测HIV-1治疗策略的方法或标记物，以及缺乏安全进行功能治愈临床试验的标准。在未来，社会、行为和伦理研究也需要被纳入艾滋病治疗临床研究的一部分。

总之，科学家需要继续克服困难，实现艾滋病感染的全面预防和治疗。随着科学技术的发展和国际合作的加强，这一目标有望逐步成为现实。