早期结直肠腺瘤如何躲避免疫系统的？SOX17可能是阻断免疫逃避的新靶点

一项新的研究发现，癌前结肠癌细胞会开启一种名为SOX17的基因，这有助于它们逃避检测，发展成更晚期的肿瘤。

　　

免疫系统的主要作用之一是检测和杀死已经发生癌突变的细胞。然而，一些早期癌细胞会设法逃避这种监视并进一步发展成晚期的肿瘤，即免疫逃避

结肠癌通常发生在被称为肠干细胞的长寿命细胞中，这种细胞的作用是不断地使肠壁再生。在它们漫长的生命周期中，这些细胞会积累癌性突变，导致息肉的形成，这是一种癌前生长，最终会变成转移性结肠癌。麻省理工学院和 Dana-Farber癌症研究所的一项新研究发现了一种帮助这些前癌细胞逃避免疫检测的策略——在结肠癌发展的早期，激活一种名为SOX17的基因，能使得癌细胞逃避免疫系统——这意味着免疫系统会对激活了SOX17基因的癌变细胞视而不见。如果科学家能找到一种方法来阻断SOX17的功能或激活途径，这可能会提供一种新的方法来治疗早期癌症，防止它们发展成更大的肿瘤。该研究发表在今天的《自然》杂志上。

为了更多地了解这些癌前肿瘤是如何逃避免疫系统的，研究人员使用了他们之前开发的一种技术，在实验室培养皿中培养微型结肠肿瘤，然后将它们植入小鼠体内。研究人员对肿瘤细胞进行体外工程改造，使其表达人类结肠癌中常见的癌症相关基因Kras, p53和APC的突变版本。一旦将这些肿瘤植入小鼠体内，研究人员综合转录组学和染色质分析，发现肿瘤中SOX17（内胚层指定转录因子SOX17）的表达急剧增加。这种基因编码一种转录因子，通常只在胚胎发育期间活跃，帮助控制肠道的发育和血管的形成。

研究人员的实验表明，当SOX17在癌细胞中被激活时，它会帮助细胞创造一个免疫抑制环境。在其作用中，SOX17阻止细胞合成通常检测干扰素γ的受体，干扰素γ是免疫系统对抗癌细胞的主要武器之一。没有这些干扰素受体，癌细胞和前癌细胞可以简单地逃避来自免疫系统的信息，这些信息通常会引导它们经历程序性细胞死亡。值得注意的是，尽管缺失SOX17不影响体外AKP类器官的繁殖，但它的缺失显著降低了AKP肿瘤在体内持续存在的能力。与野生型肿瘤的免疫抑制微环境相比，一小部分生长的SOX17缺失肿瘤显示出显著的干扰素-γ (IFNγ)产生效应物样CD8+ T细胞浸润。

在机制上，SOX17抑制肿瘤细胞感知和响应IFNγ的能力，阻止抗肿瘤T细胞反应。SOX17参与胎儿肠道程序，驱动分化远离LGR5+肿瘤细胞，产生低表达主要组织相容性复合体I类(MHC-I)的免疫逃避性LGR5 -肿瘤细胞。SOX17在结肠癌的早期阶段参与协调免疫逃避程序，允许结直肠癌的发生和进展。

“SOX17的主要作用之一是关闭结直肠癌细胞和前癌腺瘤细胞中的干扰素γ信号通路。Yilmaz说:“通过关闭肿瘤细胞中的干扰素受体信号，肿瘤细胞对T细胞隐藏起来，可以在免疫系统的存在下生长。”没有干扰素信号，癌细胞也会减少MHC蛋白分子的产生，MHC蛋白负责向免疫系统显示癌抗原。细胞对干扰素的不敏感也阻止了它们产生一种叫做趋化因子的免疫分子，这种免疫分子通常会招募T细胞来帮助摧毁癌细胞。“在结直肠癌形成的最初阶段激活SOX17程序是保护癌前细胞免受免疫系统攻击的关键步骤。“如果我们能够抑制SOX17蛋白，我们可能能够更好地预防结肠癌，特别是那些容易患结肠息肉的患者，”Omer Yilmaz说，他是麻省理工学院生物学副教授，麻省理工学院科赫综合癌症研究所的成员，也是该研究的资深作者之一。

针对SOX17

当研究人员产生了敲除SOX17的结肠肿瘤类器官，并将其植入小鼠体内时，免疫系统能够更有效地攻击这些肿瘤。这表明，阻止癌细胞关闭SOX17可能会提供一种治疗结肠癌早期的方法。“只要在相当复杂的肿瘤中关闭SOX17，我们就能够从根本上消除这些肿瘤细胞的生存能力。”作为研究的一部分，研究人员还分析了结肠癌患者的基因表达数据，发现SOX17在早期结肠癌中倾向于高表达，但随着肿瘤变得更具侵袭性和转移性而下降。

Yilmaz说:“我们认为这很有意义，因为随着结直肠癌变得更具侵袭性和转移性，还有其他机制创造了免疫抑制环境。”“随着结肠癌变得更具侵略性并激活这些其他机制，SOX17的重要性就会降低。”

像SOX17这样的转录因子被认为很难用药物靶向，部分原因是它们的无组织结构，所以研究人员现在计划确定与SOX17相互作用的其他蛋白质，希望能够更容易地阻断这些相互作用。研究人员还计划研究是什么触发SOX17在前癌细胞中开启。