Science子刊：患有“冷”肿瘤的患者实际上确实会产生抗癌T细胞

新的研究为开发疫苗或治疗方法打开了大门，以增加T细胞数量，并治疗比目前认为的更多类型的癌症。

　　

大多数癌症被认为可以逃避免疫系统。这些癌症不会携带很多突变，也不会被抗癌免疫细胞浸润。科学家称这些癌症为免疫学上的“感冒”。

现在，新的研究表明，这类癌症并不像以前认为的那样“冷酷”。来自拉霍亚免疫学研究所(LJI)、加州大学圣地亚哥分校摩尔癌症中心和加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现，患有“冷”肿瘤的患者实际上确实会产生抗癌T细胞。

这一发现为开发疫苗或治疗方法打开了大门，以增加T细胞数量，并治疗比目前认为的更多类型的癌症。

LJI教授Stephen Schoenberger博士与LJI教授Bjoern Peters博士共同领导了这项新研究，他说:“实际上，在我们研究过的每一位患者中，我们分析过的每一种癌症，我们都可以检测到针对肿瘤免疫原性突变亚群(称为新抗原)的预先存在的天然免疫力。”“因此，我们认为这些患者实际上可能会受益于通过个性化免疫疗法增强这种反应。”

“每个癌症患者都是不同的，但这项研究是寻找与个体患者肿瘤相关的免疫细胞靶点的重要一步。”Peters博士补充道。

这项新研究最近发表在《科学转化医学》杂志上，研究的共同第一作者包括Aaron M. Miller博士，以及Zeynep Koşaloğlu-Yalçın博士。

发现抗癌细胞的新方法

T细胞总是在寻找微生物入侵者，如病毒和细菌，它们会触发免疫系统的先天和适应性臂的反应。癌症是“自我”起源的，不会触发相同的先天免疫反应，因此被认为可以逃避免疫检测。

在某些情况下，特别是高度突变的肿瘤，如肺癌和黑色素瘤，肿瘤看起来与正常的健康细胞有很大的不同，从而产生T细胞反应来对抗它们携带的一些突变。

科学家们已经开发出了利用这种天然T细胞反应性的癌症疗法，比如免疫检查点抑制剂。今天，许多患有高度突变类型癌症的患者接受挽救生命的免疫疗法，利用身体自身的T细胞杀死癌细胞。

不幸的是，免疫疗法通常不推荐用于免疫“冷”肿瘤患者。他们的肿瘤看起来与健康组织特别相似，这使得免疫系统很难发现肿瘤并将其作为目标进行破坏。

这项新研究始于Miller和Ezra Cohen博士的一个疑问。他们想更仔细地观察T细胞对“冷”肿瘤的反应。

加州大学圣地亚哥分校摩尔癌症中心的科学家提供了来自13名患有8种不同类型晚期实体瘤的患者的样本:微卫星稳定型结直肠癌、胰腺神经内分泌癌、胆管癌、卵巢癌、胰腺导管腺癌、阑尾癌、头颈部鳞状细胞癌和肾细胞恶性肿瘤。众所周知，这些癌症特别难以治疗，而且通常单独对检查点抑制剂没有反应。

研究人员首先使用基因测序工具来识别这些不同癌症的突变。彼得斯和他的团队随后开发了一种生物信息学方法，优先考虑可能被这些T细胞“视为”新抗原的突变。这项工作显示了癌细胞可能容易受到T细胞攻击的地方。

接下来，研究人员回到病人的样本。真的有病人产生了能识别这些突变的T细胞吗?

结果非常令人鼓舞。所有13名患者都已经在制造能够识别自身癌症突变的T细胞。这些T细胞很罕见，但它们确实存在。

研究人员将这种新方法称为“识别、预测、验证”或IPV。研究人员继续使用IPV方法检测了130多名患有25种不同类型癌症的患者的T细胞。

Miller说:“快速有效地识别患者的肿瘤特异性新抗原对个性化免疫疗法的发展至关重要，包括新抗原特异性癌症疫苗。”

“我们研究过的每一位癌症患者都有‘从体内治愈’的潜力。” 

开发新的癌症疫苗

研究人员现在正在解决一个不同的问题:患有“冷”肿瘤的患者无法产生足够的抗癌T细胞。舍恩伯格说:“为这项研究提供样本的病人都是绝症患者。”“所以你可以说，这些T细胞没有做我们希望它们做的事情，即根除它们识别的肿瘤。”

研究人员继续开发增加新抗原特异性T细胞数量和效力的方法。在这项研究中，研究人员将患者样本中的T细胞暴露于原始癌细胞中存在的相同突变中。当T细胞看到它们的目标时，它们自然地开始产生效应细胞因子并增殖。

Schoenberger说，个性化的癌症疫苗可以以类似的方式增加T细胞的数量。Schoenberger和他在加州大学圣地亚哥分校摩尔癌症中心的同事们目前正在进行一项临床试验，以测试针对不同癌症的下一代疫苗。Schoenberger说:“IPV方法帮助我们确定治疗上‘可行’的突变，并提高这些疫苗的效力。”

“我们的研究是机构合作的一个很好的例子。它代表了利用每个机构优势的从实验室到床边的转化研究，我们也感到鼓舞的是，IPV可以作为一种非侵入性工具，用于对接受有效免疫治疗的患者的增强t细胞反应进行免疫监测。”