Nature：防止免疫系统攻击身体的“开关”

EPFL的科学家揭示了细胞将cGAS蛋白标记为降解的机制，这对于防止免疫系统错误地攻击人体自身组织至关重要。

　　

当我们的细胞不断地通过免疫系统抵御入侵者时，我们体内的一场微观战争正在激烈进行。免疫系统是一个由细胞和蛋白质组成的复杂系统，旨在保护我们免受有害病原体的侵害。其核心成分之一是环GMP-AMP合成酶(cGAS)，它充当哨兵，检测外源DNA并启动免疫反应。

然而，免疫系统需要精确的调节来防止cGAS错误地攻击人体自身组织，从而导致自身免疫性疾病，目前全球约有10%的人口受到影响。

之前的研究已经揭示了这是如何发生的。在细胞分裂(有丝分裂)过程中，保护细胞核的膜(核膜)被破坏，cGAS迅速迁移到细胞核中。在那里，它附着在核小体上——核小体是细胞中DNA包装的基本结构单元——并被另一种叫做BAF的蛋白质覆盖。

所有这些都确保了cGAS保持非活性并固定在原位，并且不会错误地与细胞自身的DNA相互作用。它代表了免疫准备和保护细胞基因组完整性之间的复杂平衡。问题是，细胞是如何将其与其他日常功能协调起来的?

EPFL的Andrea Ablasser小组的一项新研究揭示了cGAS是如何被调节的，特别是在细胞分裂的关键阶段，即有丝分裂。这项研究发表在《自然》杂志上。

该团队使用先进的成像和分子技术来观察cGAS如何在细胞核中被选择性地分解，以防止它错误地对细胞自身的DNA做出反应。他们发现，这一过程是由一种名为CRL5-SPSB3的蛋白质复合物介导的，该蛋白复合物识别cGAS中的特定基序，并将其标记在细胞核中进行破坏。利用结构生物学、生物化学和细胞生物学，研究人员在原子水平上可视化了cGAS和蛋白质复合物之间的相互作用。

具体来说，CRL5-SPSB3将一种称为泛素的蛋白质添加到cGAS中。泛素——顾名思义——在真核细胞中无处不在，它的功能之一是标记其他蛋白质的死亡。cGAS的泛素化也标志着它的破坏，一旦入侵者的威胁被中和，它就会有效地使哨兵失去活性。

通过阐明cGAS- spsb3复合物的结构，该研究绘制出了cGAS在细胞核内是如何被调节的，突出了免疫系统调节网络的复杂性。

这项研究的影响还超出了基础科学，它允许科学家探索治疗免疫系统过度活跃(如自身免疫性疾病)或免疫系统不活跃(如慢性感染或癌症)的疾病的新策略。例如，调节cGAS活性可能潜在地增强癌症免疫疗法的有效性或提供预防自身免疫性疾病的新方法。