Neuron：她如何摆脱家族魔咒，没有患上阿尔茨海默病？

　　

加州大学圣塔芭芭拉分校等机构的研究人员近日对哥伦比亚一个大家族的成员进行研究，以便更好地了解阿尔茨海默病的发病机制。其中，一名摆脱家族魔咒的女性让他们印象深刻。

共同通讯作者、加州大学圣塔芭芭拉分校的神经科学家Kenneth S. Kosik表示：“这种偶然性令人难以置信。”这项研究成果于2月27日发表在《Neuron》杂志上。哥伦比亚的神经学家Francisco Lopera同为通讯作者。

这个家族是世界上已知最大的常染色体显性阿尔茨海默病（AD）家族，其成员在40多岁时就会出现痴呆症状。基因检测显示，他们每个人的PSEN1基因都携带一种突变。这种E280A突变会导致神经元之间的粘性斑块加速形成。淀粉样斑块和神经纤维缠结是这种疾病的两大特征。

据Kosik介绍，阿尔茨海默病基本上可分为两种类型。“有些家族的疾病显然是遗传性的——若你携带了突变，你就会得病。其他所有病例被称为散发性病例。”

他解释说，散发性病例可能也存在遗传风险，生活方式和衰老也会起到很大作用，但并不存在完全渗透的遗传关联。“问题在于，对于遗传性病例和可能涉及其他因素的病例，我们是否能够检测出两者之间的区别？”Kosik说。

事实证明，它们是有区别的。研究人员利用单细胞核测序技术，对遗传性阿尔茨海默病患者的脑细胞进行测序。这样，他们就能将这些序列与散发性患者和健康对照的序列进行比较。

基因突变激活自噬

Kosik表示：“不同之处在于，如果基因突变导致阿尔茨海默病，则许多不同类型的细胞（比如神经元、星形胶质细胞及其他细胞）都会优先激活自噬系统。这个系统参与捕获错误折叠以及可能导致疾病的蛋白质，并将其摧毁。”

他解释说，这意味着人体在某种程度上对这些有缺陷的蛋白质产生了警觉，并启动了蛋白破坏系统，这是人体正常的保护功能。不过，这种代偿反应并不完全奏效，可能涉及到其他更复杂的原因，目前还不完全清楚。

这些发现意味着，遗传性病例和散发性病例涉及的遗传过程和模式完全不同，因此针对遗传性病例开发的治疗方法可能对散发性病例无效，反之亦然。这一点很重要，因为临床试验的结果可能受到影响。

她摆脱了魔咒

Aliria Rosa Piedrahita de Villegas是这个家族中的一名幸运者。她活到了70多岁，却没有患上痴呆症。这位女性是如何在携带PSEN1 E280A突变的情况下成功摆脱疾病的，在很大程度上仍是个谜。由于她的家人将其大脑捐献给了科学界，Kosik及其团队有望从中获得线索。

研究人员在检查她的脑组织时发现了一条线索：尽管 Aliria 和其他人一样过度生成了斑块，但在她身上，错误折叠的tau蛋白所形成的神经纤维缠结却相对较少，这使得她保留了运动技能和执行功能。

“她将这两种病理分开了，有斑块但没有缠结，因此她躲过了痴呆症，”Kosik说。“我们从中获得的启示是，最好对缠结进行研究；人们可以像她一样忍受大量淀粉样蛋白斑块，但一旦出现缠结，麻烦就大了。”

另一个有潜力的研究方向是在她的细胞中发现的第二种同样罕见的突变。这种突变被称为Christchurch变异，发生在APOE基因上。APOE基因编码载脂蛋白E，参与甘油三酯和胆固醇的转运。

之后发生的一些现象也许解释了她为何没有患上阿尔茨海默病，包括LRP1基因在星形胶质细胞中过表达，这种细胞具有神经保护作用。“我们的假设是，她之所以受到保护，是因为有了LRP1，星形胶质细胞可以吸收更多的tau并将其破坏，防止其扩散。”目前，Kosik实验室正在努力证明这一假设。