转录因子在右侧结肠癌中起关键作用

　　

结肠通常被认为是一个器官，但在癌症中，结肠的左右部分具有不同的分子特征。约翰霍普金斯大学金梅尔癌症中心的研究人员在小鼠身上进行的新研究表明，这些区域也有不同的转录程序，或细胞过程，调节正常细胞和癌细胞的发育。

转录因子CDX2——在消化系统的发育和功能中起着重要作用——是近端(右)结肠干细胞这些差异的关键中介，根据2月15日在线发表在《自然通讯》上的研究。研究发现，CDX2在调节近端和远端(左)结肠区域的干细胞分化中具有不同的作用。干细胞调节的这种差异可以帮助解释结肠这两个区域的结肠癌的各种特征。

约翰霍普金斯大学医学院肿瘤学副教授、资深研究作者Hariharan Easwaran博士解释说，在癌症中，结肠的近端和远端区域有容纳不同基因突变的倾向。例如，BRAF基因的突变主要导致近端区域的癌症，而KRAS基因的突变更常导致远端结肠和直肠区域的癌症。在这两个区域之间也存在着许多表观遗传差异——DNA的修饰调节着基因是开启还是关闭。braf驱动的近端结肠癌与基因调控元件(如CpG岛)中DNA甲基化(DNA的一种化学修饰)的高频率有关。

BRAF突变与结肠癌预后不良相关。然而，与黑色素瘤等其他类型的癌症相比，靶向BRAF突变的药物在结肠癌中的效果并不好，Easwaran说。他说:“解剖这种生物学对于理解这些癌症的分子遗传学和临床特征的关键差异的基础非常重要，总的来说，对于理解为什么在结肠癌高度相似的组织中产生的癌症可能表现出不同的特征。”在研究中，研究人员从两个月大的小鼠中提取了近端和远端结肠类器官，并引入了BRAF致癌基因。类器官是实验室培养的细胞群，类似于特定器官，如结肠，可以无限生长。它们模仿原始组织来源的干细胞和分化模式，在这种情况下，是结肠。研究人员在近端和远端结肠衍生类器官中发现了基因表达的微小差异。然而，CDX2的缺失在调控干细胞和分化的基因上产生了明显的差异。

研究人员观察到CDX2特异性地促进近端结肠干细胞的变化，使典型细胞分化为结肠的各种细胞类型。但是失去CDX2的功能反而会使它们变得更原始，更像干细胞。由于BRAF突变的结肠癌与CDX2的表达缺失有关，研究人员抑制了含有BRAF突变的细胞中的CDX2，以观察会发生什么。在近端结肠干细胞中，沉默CDX2允许BRAF突变驱动干细胞中的肿瘤起始，而在远端结肠中，沉默CDX2没有产生太大的变化。研究发现CDX2在调节干细胞和分化细胞状态中起重要作用，特别是在结肠近端上皮细胞中。

“这意味着当CDX2功能丧失时，它会立即改变细胞状态，促进近端结肠的肿瘤发生，而在远端结肠，这种情况不会发生，”武汉大学中南医院肿瘤学家杨丽晶医学博士说。研究进行时，杨在约翰霍普金斯大学。Yang说:“干细胞在这两个区域的调节方式非常不同，并且强调了表观遗传因素在调节近端和远端结肠肿瘤发生方面的潜力。”

Easwaran说，这项工作对结肠癌现有疗法的新组合有启示意义，比如设计用于抑制BRAF和KRAS基因的药物。“结肠癌非常臭名昭著，因为它们对这些抑制剂产生了耐药性，”他说。“我们有很多兴趣尝试找出我们还能如何提高这些药物的效率。”

接下来的步骤是试图确定在远端结肠中发生的中心机制，以减少braf驱动肿瘤的发生率，并增加kras驱动癌症的可能性。Easwaran说:“我们的研究表明，调节干细胞和分化状态的转录状态对于癌症驱动突变驱动癌症很重要。”“这也有助于解释为什么在不同解剖位置产生的肿瘤可能依赖于不同的癌症驱动突变。因此，确定机制将有助于确定针对这些致癌突变的关键依赖的新方法。”