革命性干细胞培养方法产生完整人类中枢神经系统模型

　　

密歇根大学、魏茨曼科学研究所和宾夕法尼亚大学的一组工程师和生物学家开发出了首个能够产生人类中枢神经系统早期完整模型的干细胞培养方法。“像这样的模型将为基础研究打开大门，以了解人类中枢神经系统的早期发育，以及它如何在不同的疾病中出错。”密歇根大学机械工程教授，《Nature》杂志上这项研究的通讯作者Jianping Fu说。

该系统是3D人类类器官干细胞培养的一个例子，它反映了人类器官系统的关键结构和功能特性，但只是部分或不完美的复制。

“我们不仅试图了解人类大脑发育的基本生物学，还试图了解疾病——为什么我们会有大脑相关疾病，它们的病理，以及我们如何想出有效的策略来治疗它们，”Ming Guo-Li说。Ming和Song Hongjun都是宾夕法尼亚大学神经科学的佩雷尔曼教授，也是这项研究的共同作者，他们制定了培养和引导细胞的方案，并描述了该模型的结构和细胞特征。

例如，利用患者来源的干细胞开发的类器官可用于确定哪种药物能提供最成功的治疗。人类大脑和脊髓类器官已经被用于研究神经和神经精神疾病，但它们通常是模仿中枢神经系统的一部分，并且是无序的。相比之下，这个新模型同时概括了胚胎大脑和脊髓的所有三个部分的发育，这在以前的模型中是无法实现的。

“这个系统本身确实是开创性的，”魏茨曼大学的Berstein-Mason神经化学教授主席、该研究的合著者Orly Reiner说，他开发了细胞工具来识别模型中的神经细胞类型。“模仿这种结构和组织的模型以前没有做过，它为研究人类大脑发育，特别是发育性大脑疾病提供了许多可能性。”

虽然该模型忠实于大脑和脊髓早期发育的许多方面，但研究小组注意到几个重要的差异。首先，神经管的形成——中枢神经系统发育的第一个阶段——是非常不同的。该模型不能用于模拟因神经管闭合不当引起的疾病，如脊柱裂。

相反，该模型从一排干细胞开始，其大小与4周大的胚胎中发现的神经管差不多——大约4毫米长，0.2毫米宽。该团队将这些细胞粘在一个带有微小通道的芯片上，该团队利用该芯片引入材料，使干细胞能够生长，并引导它们构建中枢神经系统。

然后，研究小组添加了一种凝胶，这种凝胶可以让细胞在三维空间中生长，并发出化学信号，推动它们成为神经细胞的前体。作为回应，细胞形成管状结构。接下来，研究小组引入化学信号，帮助细胞识别它们在结构中的位置，并向更专门的细胞类型发展。结果，这个系统以一种反映胚胎发育的方式组织起来模仿前脑、中脑、后脑和脊髓。

“作为一名工程师，最具挑战性的部分是学习神经发育和干细胞生物学，”该研究的第一作者、密歇根大学机械工程博士后Xufeng Xue说。“这是一个团队的努力，有宾夕法尼亚大学和魏茨曼的出色合作者。”

研究小组将这些细胞培养了40天，模拟受精后大约11周中枢神经系统的发育。在这段时间里，该团队能够证明特定基因在脊髓发育中的作用，并了解早期人类神经系统中的某些细胞类型如何分化为具有特殊功能的不同细胞。

Song说:“在许多情况下，动物模型根本不能概括人类脑部疾病(如小头畸形)的特征或严重程度。即使是非人类的灵长类动物也不一样。所以在疾病生物学和治疗策略的背景下，人类细胞模型几乎是不可替代的。”

该团队计划将该模型应用于利用患者来源的干细胞研究不同的人类大脑疾病。

Xue希望继续使用这个模型来研究发育过程中大脑不同部分之间的相互作用。他还对研究大脑如何通过脊髓发送运动指令感兴趣。这条研究路线可能会让人们对麻痹等疾病有新的认识，它需要神经元连接到工作回路中——这在本研究中没有观察到。

波士顿科学博物馆(Museum of Science)的生物伦理学家Insoo Hyun没有参与这项研究，他指出，这样的实验在获准继续进行之前会受到严格审查。他说:“研究小组必须清楚他们试图回答的科学问题——他们在模型中允许的发展程度是回答这个问题的最低限度。”

该模型不包括周围神经或功能神经回路，这些特征对人类体验环境和处理经验的能力至关重要。