TMEM208变异会导致一种新的发育障碍

　　

Hugo J. Bellen博士是贝勒医学院的杰出服务教授，也是德克萨斯儿童医院Jan and Dan Duncan神经学研究所的首席研究员，他的实验室最近进行了一项研究，发现了一种名为TMEM208的特定跨膜蛋白的生物学作用。

这项发表在《美国国家科学院院刊》上的研究表明，大多数缺乏这种基因的果蝇无法存活，少数存活下来的果蝇也有许多发育缺陷。同样，该基因的两个拷贝都有变异的儿童也会出现全面发育迟缓、癫痫发作和多系统疾病。苍蝇和受影响个体的重叠症状表明，基本发育途径的缺陷是导致这种情况的原因。

果蝇Tmem208突变体表现出细胞极性缺陷和内质网应激

跨膜蛋白是一大家族的蛋白质，横跨整个脂质双分子层的宽度，围绕着包括动物和植物在内的多细胞生物中的许多类型的细胞和细胞器。人类TMEM家族的基因变异与癌症、神经变性和几种遗传疾病有关。尽管它们在大多数细胞中丰富且具有重要的功能，但人们对这些蛋白质的生物学作用知之甚少。

作者对大约300种人TMEM蛋白进行了文献调查，发现其中许多蛋白定位于内质网，内质网是细胞的一种细胞器，对蛋白质的适当折叠、质量控制、加工和最终分类以及运输到各自的目的地都很重要。为了研究它们各自的作用，贝伦团队在果蝇中敲除了其中38个基因的表达。从该筛选中鉴定出的候选基因之一是人类TMEM208的未表征苍蝇版本。

为了更详细地研究果蝇Tmem208基因的作用，贝伦团队使用CRISPR技术培育了缺乏该基因的果蝇。他们发现这种基因在许多组织类型中广泛表达;它的丧失导致约90%的后代死亡，少数存活下来的后代眼睛和翅膀畸形，死亡早。

“有趣的是，这些苍蝇的症状暗示了细胞在这些组织中的定向和排列方式存在缺陷，”主要作者德普普·杜塔博士说。“我们进行了进一步的实验来测试它在平面细胞极性(PCP)中的作用，发现Tmem208与PCP中的关键角色frizzed相互作用并调节其水平。此外，我们发现这些逃逸者表现出适度的内质网应激水平——一种由蛋白质折叠和运输不当引发的细胞应激反应。”

人类TMEM208变异会导致发育缺陷和癫痫发作

通过未确诊疾病网络，贝伦团队确定了一名表现出全面发育迟缓、癫痫发作、呼吸窘迫以及肠道、骨骼和心脏结构缺陷的儿童。

对这个孩子的DNA进行的基因组测序显示，这个基因有两个变体——第一个是“点突变”，类似于单词的拼写错误，第二个是“移码突变”，产生了截断版的TMEM208蛋白。

接下来，Dutta博士和Bellen团队培育了模拟这些突变的“人源化”果蝇，结果显示，这两种人类变异都没有足够的功能性TMEM208蛋白。此外，来自患者的皮肤细胞对内质网应激的反应能力下降。

贝伦博士说:“对第一个记录在案的罕见疾病患者进行明确诊断总是很有挑战性的。”我们使用果蝇的方法不仅帮助我们进行诊断，而且还为我们指出了这种罕见疾病的精确分子原因，这为进一步开发靶向治疗开辟了途径和分子靶点。